Studie kombinace tislelizumabu a chemoterapie na bázi platiny s antagonistou receptoru H1 (difenhydramin) u pokročilého a metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zahrnutí:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s hodnocením podepište písemný informovaný souhlas;
2. Věk ≥18 let a ≤75 let;
3. skóre ECOG 0 nebo 1;
4. Očekávaná doba přežití >3 měsíce;
5. Pacienti s diagnózou stadia IIIB-IV NSCLC pomocí zobrazení, tkáně a/nebo cytologie (podle AJCC 9. vydání), nebo primární stadia IIIB-IV NSCLC, u kterého došlo po operaci k relapsu (pokud byla použita adjuvantní terapie, lék musí být vysazen na delší dobu než 6 měsíců);Pacienti s IIIB/C nejsou schopni podstoupit radikální operaci nebo radioterapii; Do studie se mohou přihlásit pacienti (adenokarcinom a adenoskvamózní karcinom) se širokým typem EGFR a negativním ALK fúzním genem;
6. dříve neužíval systémovou protinádorovou léčbu;
7. Zařazení pacienti měli dostávat tirellizumab v kombinaci se standardní chemoterapií obsahující platinu. Pacienti s dlaždicovým karcinomem plic by měli používat přípravek Paclitarel for Injee in(Albumin Bound) plus platina, pacienti bez dlaždicových buněk by měli používat pemetrexed plus platinu;
8. Podle kritérií hodnocení účinnosti solidního tumoru (RECIST verze 1.1) byla alespoň jedna radiograficky měřitelná léze. Léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie lze považovat za měřitelné, pokud je prokázána progrese.
9. Subjektu je umožněno podstoupit paliativní radiační terapii (včetně kraniocerebrální radiační terapie pro symptomatické mozkové metastázy) a toxicita související s radiací se obnoví na stupeň 1 menší nebo rovný (CTCAE 5.0, kromě ztráty vlasů).
10. Pro adekvátní orgánovou funkci musí subjekt splňovat následující laboratorní kritéria:

1) Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l za posledních 14 dní bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; 2) krevní destičky ≥100×109/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech; 3) Hemoglobin > 9 g/dl za posledních 14 dní bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu; 4) Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normy (ULN) 5) Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) v ≤2,5násobku ULN (subjekt s jaterními metastázami povolená ALT nebo AST ≤5×ULN); 6) Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min; 7) Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN; 8) Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, mohou být také zařazeni subjekty, jejichž celkový T3 (nebo FT3) a FT4 je v normálním rozmezí; 9) Profily enzymů myokardu v normálním rozmezí (laboratorní abnormality, které nejsou klinicky významné, jak určil zkoušející) jsou také povoleny); 11. U žen ve fertilním věku by měly být podány na těhotenské testy moči nebo krve a výsledky by měly být negativní do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1). Pokud výsledky těhotenského testu z moči nelze potvrdit jako negativní, jsou nutné krevní těhotenské testy. Ženy v neplodném věku byly definovány jako ženy nejméně jeden rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; 12. Pokud existuje riziko otěhotnění, všechny subjekty (muž nebo žena) jsou povinny užívat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % během 120 dnů po podání léku (nebo 180 dní po posledním podání léku ve studii) ve studii po celou dobu léčby až do ukončení léčby

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s plicními metastázami jiných primárních maligních nádorů;
2. Pacienti s předchozími nebo souběžnými maligními nádory jiných systémů (kromě bazaliomu kůže a dlaždicového dermatokarcinomu po radikální léčbě). a/nebo karcinom in situ po radikální resekci);
3. Pacienti dostávali perioperační imunoterapii (předoperační neoadjuvantní nebo pooperační adjuvantní);
4. Se známými mutacemi řídícího genu, jako je EGFR/ALK/ROS1;
5. Pacienti s existující nebo dříve diagnostikovanou myasthenia gravis;
6. Pacienti se stávajícím nebo dříve diagnostikovaným glaukomem s uzavřeným úhlem;
7. Pacienti se stávající nebo dříve diagnostikovanou hypertrofií prostaty;
8. Pacienti byli alergičtí na difenhydramin a jeho pomocné látky;
9. Pacienti s pyloricko-duodenální obstrukcí, pylorickou stenózou způsobenou peptickým vředem a stenózou hrdla močového měchýře;
10. Podstoupili radiační terapii před podáním léku v první studii, splňující jednu z následujících podmínek:

1) ≥ 30 % kostní dřeně podstoupilo radiační terapii během 14 dnů před léčbou 2) podstoupilo radiační terapii plicních lézí během 6 týdnů před léčbou dávkou > 30 Gy (zařazené subjekty musí být v bezpečí před toxicitou předchozí radiační terapie (Zotavte se do stupně 1 nebo níže), není potřeba terapie glukokortikoidy a bez anamnézy radiační pneumonie) 11. Pacienti se v současné době účastní léčby intervenční klinické studie nebo dostali jiný hodnocený lék nebo použili terapii pomocí výzkumných přístrojů během 4 týdnů před počáteční dávkou.

12. Přijaté patentované čínské léky s protirakovinnými indikacemi nebo imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurální tekutiny), systémová léčba; 13. Pacienti měli aktivní autoimunitní onemocnění, která se objevila během 2 let před prvním podáním látek, které vyžadují systémovou léčbu (např. užívání chorob modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosuprese). Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo pro nadledvinky nebo hypofýzy) Nekompletní fyziologické glukokortikoidy atd.) nejsou považovány za systémovou léčbu; 14. Systémová terapie glukokortikoidy (kromě nazálních, inhalačních nebo jiných prostředků pro lokální použití) byla podána do 7 dnů před prvním podáním studie) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie; Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů jsou povoleny (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu); 15. Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/abdominální výpotek (je možné zařadit subjekty, které nepotřebují výpotek drénovat nebo že se výpotek významně nezvýšil po 3 dnech od zastavení drenáže); 16. Známá alogenní transplantace orgánů (jiná než transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk; 17. Pacient se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí stav, s výjimkou slabosti nebo ztráty vlasů); 18. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky); 19. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní s detekovatelným počtem kopií HBV-DNA vyšším než je horní hranice normální hodnoty v srdeční laboratoři);

Poznámka: Mohou být zapsáni i subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

1. Virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před počátečním dávkováním, subjekty by měly být během studie během tohoto období léčeny chemoterapeutickými léky, užívá se anti-HBV terapie, aby se zabránilo reaktivaci viru
2. U subjektů s anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není třeba dostávat profylaktickou anti-HBV terapii, ale je vyžadováno pečlivé sledování virové reaktivace.

20. Aktivní jedinci infikovaní HCV (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce); 21. Obdržená živá vakcína během 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); Poznámka: Injekční inaktivovaná virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena 30 dní před prvním podáním; Ale není povoleno dostat intranazální živou oslabenou vakcínu proti chřipce.

22. těhotné nebo kojící ženy; 23. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako je:

1. Existuje významná abnormalita v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu se závažnými symptomy, které je obtížné kontrolovat, jako je úplná blokáda vedení levého raménka, srdeční blok nad stupněm II, komorová arytmie nebo fibrilace síní;
2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA);
3. K infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před zařazením do studie;
4. Špatná kontrola krevního tlaku (systolický > 140 mmHg, diastolický > 90 mmHg);
5. V anamnéze se vyskytla neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před prvním podáním nebo v současné době existuje intersticiální plicní onemocnění s klinickou aktivitou;
6. Aktivní plicní tuberkulóza;
7. Existuje aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu;
8. Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce;
9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
10. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
11. Rutinní vyšetření moči indikovalo protein v moči ≥++ a potvrdilo množství proteinu v moči za 24 hodin > 1,0 g;
12. Osoby s duševními poruchami, které nejsou schopny spolupracovat při léčbě; 24. Lékařská anamnéza nebo důkaz nemoci, léčba nebo laboratorní testy, které mohou interferovat s výsledky testu nebo bránit subjektu v plné účasti na studii. Zkoušející považoval subjekty s jinými potenciálními riziky za nevhodné pro účast ve studii.