Исследование комбинации тислелизумаба и химиотерапии на основе платины с антагонистом рецептора H1 (дифенгидрамином) при распространенном и метастатическом немелкоклеточном раке легких

Критерии включения:

1. Подпишите письменное информированное согласие перед выполнением каких-либо процедур, связанных с исследованием;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
3. оценка ECOG 0 или 1;
4. Ожидаемое время выживания >3 месяцев;
5. Пациенты с диагнозом НМРЛ стадии IIIB-IV по данным визуализации, тканей и/или цитологии (согласно 9-му изданию AJCC) или первичного НМРЛ стадии IIIB-IV с рецидивом после операции (если применялась адъювантная терапия, препарат необходимо отменить на более длительный срок). более 6 мес); Пациенты с IIIB/C не могут быть подвергнуты радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии; Пациенты (аденокарцинома и аденосквамозная карцинома) с широким типом EGFR и отрицательным слитым геном ALK могут участвовать в исследовании;
6. Ранее не получал системную противоопухолевую терапию;
7. Включенные пациенты должны были получать тиреллизумаб в сочетании со стандартной химиотерапией, содержащей платину. Пациенты с плоскоклеточным раком легких должны использовать паклитарел для препарата Инджи в сочетании с платиной, пациенты с неплоскоклеточным раком легких должны использовать пеметрексед в сочетании с платиной;
8. Имелось по крайней мере одно поражение, поддающееся рентгенологическому измерению, в соответствии с критериями оценки эффективности солидной опухоли (RECIST версия 1.1). Поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, можно считать измеримыми, если продемонстрировано прогрессирование.
9. Субъекту разрешается получить паллиативную лучевую терапию (включая краниоцеребральную лучевую терапию при симптоматических метастазах в головной мозг), а связанная с радиацией токсичность восстанавливается до степени ниже или равной 1 (CTCAE 5.0, за исключением выпадения волос).
10. Для адекватной функции органа субъект должен соответствовать следующим лабораторным критериям:

1) Абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥1,5х109/л за последние 14 дней без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; 2) тромбоциты ≥100×109/л без переливания крови в течение последних 14 дней; 3) Гемоглобин >9 г/дл за последние 14 дней без переливания крови или применения эритропоэтина; 4) Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН). 5) Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 2,5 раза превышает ВГН (у субъектов с метастазами в печени допускается АЛТ или АСТ в размере 5×ВГН); 6) креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин; 7) Хорошая функция коагуляции, определяемая как международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза превышающее ВГН; 8) Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормального диапазона, в исследование также могут быть включены субъекты, у которых общий уровень Т3 (или FT3) и FT4 находится в пределах нормального диапазона; 9) допускаются также профили ферментов миокарда в пределах нормы (лабораторные отклонения, не являющиеся клинически значимыми по определению исследователя); 11. Женщинам детородного возраста следует сдать анализы мочи или крови на беременность, и результаты должны быть отрицательными в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (день 1 цикла 1). Если результаты теста на беременность по моче не могут быть подтверждены как отрицательные, необходимы тесты на беременность по крови. Женщины недетородного возраста определялись как женщины, прошедшие по крайней мере один год после менопаузы или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию; 12. Если существует риск беременности, все субъекты (мужчины или женщины) должны принимать противозачаточные средства, при этом ежегодная частота неудач менее 1% была в течение 120 дней после приема препарата (или 180 дней после последнего приема исследуемого препарата) в исследовании. на протяжении всего лечения до конца лечения

Критерии исключения:

1. Пациенты с метастазами в легкие других первичных злокачественных опухолей;
2. Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными опухолями других систем (за исключением базальноклеточного рака кожи и плоскоклеточного рака кожи после радикального лечения. и/или карцинома in situ после радикальной резекции);
3. Пациенты получали периоперационную иммунотерапию (предоперационную неоадъювантную или послеоперационную адъювантную терапию);
4. С известными мутациями генов-драйверов, таких как EGFR/ALK/ROS1;
5. Пациенты с существующей или ранее диагностированной миастенией;
6. Пациенты с существующей или ранее диагностированной закрытоугольной глаукомой;
7. Пациенты с существующей или ранее диагностированной гипертрофией предстательной железы;
8. У пациентов была аллергия на димедрол и его вспомогательные вещества;
9. Пациенты с пилоро-дуоденальной непроходимостью, стенозом привратника, вызванным язвенной болезнью, стенозом шейки мочевого пузыря;
10. Получал лучевую терапию до введения препарата в первом исследовании, отвечая одному из следующих условий:

1) ≥30% костного мозга получали лучевую терапию в течение 14 дней до лечения 2) Получали лучевую терапию по поводу поражений легких в течение 6 недель до лечения с дозой >30 Гр (зарегистрированные субъекты должны быть защищены от токсичности предшествующей лучевой терапии (Выздоровление до степени 1 или ниже), нет необходимости в терапии глюкокортикоидами и нет в анамнезе лучевой пневмонии) 11. Пациенты в настоящее время участвуют в интервенционном клиническом исследовании, получают другой исследуемый препарат или используют исследовательскую инструментальную терапию в течение 4 недель до первоначального введения дозы.

12. Получал системное лечение патентованными китайскими лекарственными средствами с противораковыми показаниями или иммуномодулирующим действием (в т.ч. тимозин, интерферон, интерлейкин, кроме местного применения для контроля плевральной жидкости); 13. У пациентов были активные аутоиммунные заболевания, возникшие в течение 2 лет до первого введения препаратов, которые требуют системного лечения (например, использование модифицирующих заболевание препаратов, глюкокортикоидов или иммуносупрессивных средств). Альтернативные методы лечения (например, тироксин, инсулин или для надпочечников или гипофиза), неполные физиологические глюкокортикоиды и т. д.) не считаются системным лечением; 14. Системная глюкокортикоидная терапия (за исключением назальных, ингаляционных или других средств для местного применения) проводилась в течение 7 дней до первого введения в исследовании) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии; Примечание. Разрешены физиологические дозы глюкокортикоидов (преднизолон или его эквивалент ≤10 мг/день); 15. Имеется клинически неконтролируемый плевральный выпот/выпот в брюшной полости (можно включать субъектов, у которых нет необходимости дренировать выпот или нет значительного увеличения выпота после 3 дней прекращения дренирования); 16. Известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; 17. Пациент не полностью оправился от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством, до начала лечения (т. е. степень ≤ 1 или исходный уровень, исключая слабость или выпадение волос); 18. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. антитела к ВИЧ 1/2 положительные); 19. Нелеченный активный гепатит B (определяемый как HBsAg-положительный с обнаруживаемым числом копий ДНК HBV, превышающим верхний предел нормального значения в кардиологической лаборатории);

Примечание. Также могут быть включены субъекты с гепатитом B, которые соответствуют следующим критериям:

1. Вирусная нагрузка HBV <1000 копий/мл (200 МЕ/мл) перед первоначальным введением дозы, субъекты должны получать химиотерапевтические препараты на протяжении всего исследования в течение этого периода, во избежание реактивации вируса проводится терапия против HBV.
2. Для субъектов с вирусной нагрузкой анти-HBC (+), HBsAg (-), анти-HBS (-) и HBV (-) нет необходимости получать профилактическую анти-HBV терапию, но требуется тщательный мониторинг реактивации вируса.

20. Активно инфицированные ВГС субъекты (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения); 21. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы (цикл 1, день 1); Примечание. Инъекционную инактивированную вирусную вакцину против сезонного гриппа разрешается использовать за 30 дней до первоначального введения; Но не допускается интраназальное введение живой аттенуированной гриппозной вакцины.

22. Беременные или кормящие женщины; 23. Наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

1. Имеются значительные нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы покоя с тяжелыми симптомами, которые трудно контролировать, например, полная блокада проводимости левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше II степени, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий;
2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность ≥ 2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
3. Инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев до включения в исследование;
4. Плохой контроль артериального давления (систолическое > 140 мм рт. ст., диастолическое > 90 мм рт. ст.);
5. В анамнезе имеется неинфекционная пневмония, требующая терапии глюкокортикоидами в течение 1 года до первоначального введения, или имеется текущая клиническая активность интерстициального заболевания легких;
6. Активный туберкулез легких;
7. Имеется активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения;
8. Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость;
9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
10. Плохой контроль диабета (глюкоза в крови натощак (ГБГ) > 10 ммоль/л);
11. Общий анализ мочи показал наличие белка в моче ≥++ и подтвержденное количество белка в суточной моче > 1,0 г;
12. Субъекты с психическими расстройствами, которые не могут участвовать в лечении; 24. История болезни или данные о заболевании, лечении или лабораторных исследованиях, которые могут повлиять на результаты теста или помешать субъекту полноценно участвовать в исследовании. Исследователь посчитал субъектов с другими потенциальными рисками непригодными для участия в исследовании.