Estudo da combinação de tislelizumabe e quimioterapia à base de platina com antagonista do receptor H1 （difenidramina） em câncer de pulmão de células não pequenas avançado e metastático

Critérios de inclusão:

1. Assinar um consentimento informado por escrito antes de implementar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos;
3. Pontuação ECOG 0 ou 1;
4. Tempo de sobrevivência esperado >3 meses;
5. Pacientes com diagnóstico de CPNPC em estágio IIIB-IV por imagem, tecido e/ou citologia (de acordo com a 9ª edição do AJCC), ou NSCLC primário em estágio IIIB-IV que recidiva após a cirurgia (se terapia adjuvante tiver sido usada, o medicamento deve ser descontinuado por mais superior a 6 meses); Pacientes com IIIB/C não podem ser submetidos a cirurgia radical ou radioterapia; Pacientes (adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso) com EGFR de tipo largo e gene de fusão ALK negativo podem se inscrever no estudo;
6. Não recebeu terapia antitumoral sistêmica anteriormente;
7. Os pacientes incluídos deveriam receber Tirellizumabe combinado com quimioterapia padrão contendo platina. Pacientes com câncer de pulmão escamoso devem usar Paclitarel para Injee em (Albumin Bound) mais platina, pacientes não escamosos devem usar pemetrexedo mais platina;
8. Houve pelo menos uma lesão mensurável radiograficamente de acordo com os critérios de avaliação da eficácia do tumor sólido (RECIST versão 1.1). Lesões localizadas na área de radioterapia anterior podem ser consideradas mensuráveis ​​se a progressão for demonstrada.
9. O sujeito pode receber radioterapia paliativa (incluindo radioterapia craniocerebral para metástases cerebrais sintomáticas) e as toxicidades relacionadas à radiação se recuperam para menos ou igual ao grau 1 (CTCAE 5.0, exceto queda de cabelo).
10. Para o funcionamento adequado do órgão, o sujeito deve atender aos seguintes critérios laboratoriais:

1) O valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L nos últimos 14 dias sem o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos; 2) Plaquetas ≥100×109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias; 3) Hemoglobina >9g/dL nos últimos 14 dias sem transfusão sanguínea ou uso de eritropoetina; 4) Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (ULN) 5) Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) em ≤2,5 vezes o LSN (indivíduo com metástase hepática permitiu ALT ou AST ≤5×ULN); 6) Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; 7) Boa função de coagulação, definida como razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN; 8) Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, indivíduos cujo T3 total (ou FT3) e FT4 estão dentro da faixa normal também podem ser inscritos; 9) Perfis de enzimas miocárdicas dentro da faixa normal (anormalidades laboratoriais que não são clinicamente significativas conforme determinado pelo investigador) também são permitidas); 11. Para mulheres em idade fértil, eles devem ser administrados para testes de gravidez de urina ou sangue e os resultados devem ser negativos 3 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (dia 1 do ciclo 1). Se os resultados do teste de gravidez de urina não puderem ser confirmados como negativos, serão necessários testes de gravidez de sangue. Mulheres em idade não fértil foram definidas como tendo pelo menos um ano após a menopausa ou tendo sido submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; 12. Se houver risco de gravidez, todos os indivíduos (homens ou mulheres) são obrigados a tomar contracepção com uma taxa de falha anual inferior a 1% dentro de 120 dias após a administração do medicamento (ou 180 dias após a última administração do medicamento do estudo) no estudo durante toda a duração do tratamento até o final do tratamento

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com metástases pulmonares de outros tumores malignos primários;
2. Pacientes com tumores malignos anteriores ou concomitantes de outros sistemas (excluindo carcinoma basocelular de pele e dermatocarcinoma escamoso após tratamento radical. e/ou carcinoma in situ após ressecção radical);
3. Os pacientes receberam imunoterapia perioperatória (neoadjuvante pré-operatório ou adjuvante pós-operatório);
4. Com mutações genéticas condutoras conhecidas, como EGFR/ALK/ROS1;
5. Pacientes com miastenia gravis existente ou previamente diagnosticada;
6. Pacientes com glaucoma de ângulo fechado existente ou previamente diagnosticado;
7. Pacientes com hipertrofia prostática existente ou previamente diagnosticada;
8. Os pacientes eram alérgicos à difenidramina e seus excipientes;
9. Pacientes com obstrução pilórico-duodenal, estenose pilórica causada por úlcera péptica e estenose do colo da bexiga;
10. Recebeu radioterapia antes da administração do medicamento no primeiro estudo, atendendo a uma das seguintes condições:

1) ≥30% da medula óssea recebeu radioterapia nos 14 dias anteriores ao tratamento 2) Recebeu radioterapia para lesões pulmonares nas 6 semanas anteriores ao tratamento com uma dose> 30Gy (os participantes inscritos devem estar protegidos contra a toxicidade da radioterapia anterior (Recuperação para grau 1 ou inferior), sem necessidade de terapia com glicocorticóides e sem história de pneumonia por radiação) 11. Os pacientes estão atualmente participando de um tratamento de estudo clínico intervencionista ou receberam outro medicamento experimental ou usaram terapia com instrumento de pesquisa nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial.

12. Recebeu medicamentos chineses proprietários com indicações anticancerígenas ou efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto para uso local para controlar o líquido pleural) tratamento sistêmico; 13. Os pacientes tiveram doenças autoimunes ativas ocorridas nos 2 anos anteriores à primeira administração dos agentes, que necessitam de tratamento sistêmico (por exemplo, uso de medicamentos modificadores da doença, glicocorticóides ou imunossupressão). Terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou para máquinas adrenais ou hipofisárias). Glicocorticóides fisiológicos incompletos, etc.) não são consideradas tratamento sistêmico; 14. A terapia sistêmica com glicocorticóides (excluindo nasal, inalação ou outros meios de uso local) estava sendo recebida nos 7 dias anteriores à primeira administração do estudo) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora; Nota: São permitidas doses fisiológicas de glicocorticóides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente); 15. Há derrame pleural/derrame abdominal clinicamente incontrolável (podem ser inscritos indivíduos que não precisam drenar o derrame ou que não há aumento significativo no derrame após 3 dias da interrupção da drenagem); 16. Transplante de órgão alogênico conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; 17. O paciente não se recuperou totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção antes de iniciar o tratamento (ou seja, ≤ grau 1 ou no início do estudo, excluindo fraqueza ou queda de cabelo); 18. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, anticorpo HIV 1/2 positivo); 19. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com um número detectável de cópias de HBV-DNA maior que o limite superior do valor normal em laboratório cardíaco);

Nota: Indivíduos com hepatite B que atendam aos seguintes critérios também podem ser inscritos:

1. Carga viral do VHB <1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da dosagem inicial, os indivíduos devem ser tratados com medicamentos quimioterápicos durante todo o estudo durante este período, a terapia anti-HBV é tomada para evitar a reativação viral
2. Para indivíduos com carga viral anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e HBV (-), não há necessidade de receber terapia profilática anti-HBV, mas é necessária uma monitorização cuidadosa da reativação viral.

20. Indivíduos ativos infectados pelo HCV (anticorpos HCV positivos e níveis de HCV-RNA acima do limite inferior de detecção); 21. Recebeu vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (ciclo 1, dia 1); Nota: A vacina injetável de vírus inativado contra a gripe sazonal é permitida 30 dias antes da administração inicial; Mas não é permitido receber vacina intranasal contra gripe viva atenuada.

22. Mulheres grávidas ou lactantes; 23. A presença de qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, como:

1. Há uma anormalidade significativa no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma de repouso com sintomas graves e de difícil controle, como bloqueio completo de condução do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima do grau II, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
2. Angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva, grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca crônica;
3. O infarto do miocárdio ocorreu 6 meses antes da inscrição;
4. Mau controle da pressão arterial (sistólica > 140 mmHg, diastólica > 90 mmHg);
5. Há história de pneumonia não infecciosa que requer terapia com glicocorticóides no período de 1 ano antes da administração inicial, ou há atividade clínica atual de doença pulmonar intersticial;
6. Tuberculose pulmonar ativa;
7. Existe uma infecção ativa ou não controlada que requer tratamento sistêmico;
8. Diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal;
9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
10. Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L);
11. A rotina de urina indicou proteína na urina ≥++ e confirmou quantidade de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
12. Sujeitos com transtornos mentais que não conseguem cooperar com o tratamento; 24. Histórico médico ou evidência de doença, tratamento ou exames laboratoriais que possam interferir nos resultados dos testes ou impedir que o sujeito participe plenamente do estudo. O investigador considerou os sujeitos com outros riscos potenciais inadequados para participação no estudo.