Studio sulla combinazione di tislelizumab e chemioterapia a base di platino con antagonista del recettore H1 (difenidramina) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e metastatico

Criteri di inclusione:

1. Firmare un consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni;
3. Punteggio ECOG 0 o 1;
4. Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;
5. Pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio IIIB-IV mediante imaging, tessuto e/o citologia (secondo la 9a edizione dell'AJCC), o NSCLC primario in stadio IIIB-IV che recidiva dopo l'intervento chirurgico (se è stata utilizzata la terapia adiuvante, il farmaco deve essere sospeso per più superiore a 6 mesi); I pazienti con IIIB/C non possono essere sottoposti a intervento chirurgico radicale o radioterapia; I pazienti (adenocarcinoma e carcinoma adenosquamoso) con EGFR di tipo largo e fusione del gene ALK negativo possono arruolarsi nello studio;
6. Non aver ricevuto terapia antitumorale sistemica in precedenza;
7. I pazienti inclusi erano destinati a ricevere Tirellizumab combinato con chemioterapia standard contenente platino. I pazienti con carcinoma polmonare squamoso dovrebbero usare Paclitarel per Injee in (legato con albume) più platino, i pazienti non squamosi dovrebbero usare pemeterxed più platino;
8. Era presente almeno una lesione misurabile radiograficamente secondo i criteri di valutazione dell'efficacia del tumore solido (versione RECIST 1.1). Le lesioni localizzate nell'ambito della precedente radioterapia possono essere considerate misurabili se viene dimostrata la progressione.
9. Al soggetto è consentito ricevere radioterapia palliativa (inclusa radioterapia craniocerebrale per metastasi cerebrali sintomatiche) e le tossicità correlate alle radiazioni guariscono a un livello inferiore o uguale al grado 1 (CTCAE 5.0, esclusa la caduta dei capelli).
10. Per un'adeguata funzione dell'organo, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

1) Valore assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L negli ultimi 14 giorni senza l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti; 2) Piastrine ≥100×109/L senza trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni; 3) Emoglobina >9 g/dL negli ultimi 14 giorni senza trasfusione di sangue o uso di eritropoietina; 4) Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) 5) Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) in ≤ 2,5 volte ULN (soggetto con metastasi epatiche consentite ALT o AST ≤ 5 × ULN); 6) Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; 7) Buona funzione di coagulazione, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte ULN; 8) Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è fuori range normale, possono essere arruolati anche soggetti i cui T3 totali (o FT3) e FT4 rientrano nel range normale; 9) Sono ammessi anche profili degli enzimi miocardici entro l'intervallo normale (anomalie di laboratorio che non sono clinicamente significative secondo quanto determinato dallo sperimentatore); 11. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, devono essere somministrati test di gravidanza su urina o sangue e i risultati devono essere negativi entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1). Se i risultati del test di gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, è necessario eseguire i test di gravidanza sul sangue. Sono state definite donne in età non fertile quelle che avevano superato la menopausa da almeno un anno o che erano state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; 12. Se esiste un rischio di gravidanza, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono assumere contraccettivi con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% entro 120 giorni dalla somministrazione del farmaco (o 180 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio) nello studio per tutta la durata del trattamento fino alla fine del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi polmonari di altri tumori maligni primitivi;
2. Pazienti con tumori maligni pregressi o concomitanti di altri sistemi (esclusi il carcinoma basocellulare della pelle e il dermatocarcinoma squamoso dopo trattamento radicale. e/o carcinoma in situ dopo resezione radicale);
3. I pazienti hanno ricevuto immunoterapia perioperatoria (neoadiuvante preoperatoria o adiuvante postoperatoria);
4. Con mutazioni note del gene driver come EGFR/ALK/ROS1;
5. Pazienti con miastenia grave esistente o precedentemente diagnosticata;
6. Pazienti con glaucoma ad angolo chiuso esistente o precedentemente diagnosticato;
7. Pazienti con ipertrofia prostatica esistente o precedentemente diagnosticata;
8. I pazienti erano allergici alla difenidramina e ai suoi eccipienti;
9. Pazienti con ostruzione pilorico-duodenale, stenosi pilorica causata da ulcera peptica e stenosi del collo vescicale;
10. Ha ricevuto radioterapia prima della somministrazione del farmaco nel primo studio, soddisfacendo una delle seguenti condizioni:

1) ≥30% del midollo osseo aveva ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima del trattamento 2) Aveva ricevuto radioterapia per lesioni polmonari entro 6 settimane prima del trattamento con una dose >30 Gy (i soggetti arruolati devono essere al sicuro dalla tossicità della precedente radioterapia (Recupero al grado 1 o inferiore), nessuna necessità di terapia con glucocorticoidi e nessuna storia di polmonite da radiazioni) 11. I pazienti stanno attualmente partecipando a un trattamento in uno studio clinico interventistico o hanno ricevuto un altro farmaco sperimentale o hanno utilizzato una terapia con strumenti di ricerca nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale.

12. Ha ricevuto medicinali cinesi brevettati con indicazioni antitumorali o effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il liquido pleurico) trattamento sistemico; 13. I pazienti hanno avuto malattie autoimmuni attive verificatesi nei 2 anni precedenti la prima somministrazione di agenti, che necessitano di un trattamento sistemico (ad es. uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori). Le terapie alternative (ad es. tiroxina, insulina o per macchine surrenali o ipofisarie) glucocorticoidi fisiologici incompleti, ecc.) non sono considerate un trattamento sistemico; 14. fosse stata ricevuta terapia sistemica con glucocorticoidi (esclusi quelli nasali, inalatori o altri mezzi per uso locale) nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione dello studio) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva; Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente); 15. È presente versamento pleurico/versamento addominale clinicamente incontrollabile (è possibile arruolare soggetti che non necessitano di drenare il versamento o che non presentano un aumento significativo del versamento dopo 3 giorni dall'interruzione del drenaggio); 16. Trapianto allogenico noto di organi (diverso dal trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; 17. Il paziente non si è completamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ grado 1 o al basale, esclusa debolezza o perdita di capelli); 18. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo); 19. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva con un numero di copie di HBV-DNA rilevabile superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio cardiaco);

Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Carica virale dell'HBV <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della dose iniziale, i soggetti devono essere trattati con farmaci chemioterapici durante lo studio durante questo periodo, viene assunta una terapia anti-HBV per evitare la riattivazione virale
2. Per i soggetti con carica virale anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e HBV (-), non è necessario ricevere una terapia profilattica anti-HBV, ma è richiesto un attento monitoraggio della riattivazione virale.

20. Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento); 21. Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1); Nota: il vaccino virale inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale è consentito per 30 giorni prima della somministrazione iniziale; Ma non è consentito ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato intranasale.

22. Donne in gravidanza o in allattamento; 23. La presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata, come:

1. È presente un'anomalia significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo con sintomi gravi e difficili da controllare, come il blocco completo della conduzione della branca sinistra, il blocco cardiaco superiore al grado II, l'aritmia ventricolare o la fibrillazione atriale;
2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA);
3. L'infarto del miocardio si è verificato entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
4. Scarso controllo della pressione arteriosa (sistolica > 140 mmHg, diastolica > 90 mmHg);
5. Esiste una storia di polmonite non infettiva che richiede terapia con glucocorticoidi entro 1 anno prima della somministrazione iniziale, o esiste una malattia polmonare interstiziale in atto con attività clinica;
6. Tubercolosi polmonare attiva;
7. Esiste un'infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico;
8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale;
9. Malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
10. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
11. La routine urinaria indicava proteine ​​urinarie ≥++ e una quantità confermata di proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
12. Soggetti con disturbi mentali che non sono in grado di collaborare al trattamento; 24. Anamnesi o evidenza di malattia, trattamento o test di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati del test o impedire al soggetto di partecipare pienamente allo studio. Il ricercatore ha considerato i soggetti con altri rischi potenziali non idonei alla partecipazione allo studio.