Estudio de la combinación de tislelizumab y quimioterapia a base de platino con antagonista del receptor H1 （difenhidramina） en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y metastásico

Criterios de inclusión:

1. Firmar un consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
2. Edad ≥18 años y ≤75 años;
3. Puntuación ECOG 0 o 1;
4. Tiempo de supervivencia esperado >3 meses;
5. Pacientes diagnosticados con NSCLC en estadio IIIB-IV mediante imágenes, tejido y/o citología (según la novena edición del AJCC), o NSCLC en estadio primario IIIB-IV que recae después de la cirugía (si se ha utilizado terapia adyuvante, el medicamento debe suspenderse durante más más de 6 meses); los pacientes con IIIB/C no pueden someterse a cirugía radical o radioterapia; Los pacientes (adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso) con EGFR de tipo ancho y gen de fusión ALK negativo pueden inscribirse en el ensayo;
6. No haber recibido terapia antitumoral sistémica antes;
7. Los pacientes incluidos debían recibir Tirellizumab combinado con quimioterapia estándar que contenía platino. Los pacientes con cáncer de pulmón escamoso deben usar Paclitarel for Injee in (Albumin Bound) más platino, los pacientes no escamosos deben usar pemetrexed más platino;
8. Había al menos una lesión medible radiográficamente según los criterios de evaluación de eficacia de tumores sólidos (RECIST versión 1.1). Las lesiones localizadas dentro del campo de radioterapia previa pueden considerarse mensurables si se demuestra progresión.
9. El sujeto puede recibir radioterapia paliativa (incluida la radioterapia craneocerebral para metástasis cerebrales sintomáticas) y las toxicidades relacionadas con la radiación se recuperan a menos o igual al grado 1 (CTCAE 5.0, excepto caída del cabello).
10. Para una función adecuada del órgano, el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

1) El valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L en los últimos 14 días sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos; 2) Plaquetas ≥100×109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días; 3) Hemoglobina >9g/dL en los últimos 14 días sin transfusión sanguínea ni uso de eritropoyetina; 4) Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN) 5) Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) en ≤2,5 veces el LSN (sujetos con metástasis hepática permitieron ALT o AST ≤5×LSN); 6) Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; 7) Buena función de coagulación, definida como índice estandarizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el LSN; 8) Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, también se pueden inscribir sujetos cuya T3 total (o FT3) y FT4 estén dentro del rango normal; 9) También se permiten perfiles de enzimas miocárdicas dentro del rango normal (anomalías de laboratorio que no son clínicamente significativas según lo determine el investigador); 11. Para mujeres en edad fértil, se deben administrar pruebas de embarazo en orina o sangre y los resultados deben ser negativos dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si los resultados de la prueba de embarazo en orina no pueden confirmarse como negativos, se requieren pruebas de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no fértil se definieron como aquellas que tenían al menos un año después de la menopausia o habían sido sometidas a esterilización quirúrgica o histerectomía; 12. Si existe riesgo de embarazo, todos los sujetos (hombres o mujeres) deben tomar anticonceptivos con una tasa de fracaso anual de menos del 1% dentro de los 120 días posteriores a la administración del fármaco (o 180 días después de la última administración del fármaco del estudio) en el estudio. durante toda la duración del tratamiento hasta el final del tratamiento

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis pulmonar de otros tumores malignos primarios;
2. Pacientes con tumores malignos previos o concurrentes de otros sistemas (excluyendo carcinoma basocelular de piel y dermatocarcinoma escamoso después de tratamiento radical). y/o carcinoma in situ tras resección radical);
3. Los pacientes recibieron inmunoterapia perioperatoria (neoadyuvante preoperatoria o adyuvante posoperatoria);
4. Con mutaciones conocidas del gen conductor como EGFR/ALK/ROS1;
5. Pacientes con miastenia gravis existente o previamente diagnosticada;
6. Pacientes con glaucoma de ángulo cerrado existente o previamente diagnosticado;
7. Pacientes con hipertrofia prostática existente o previamente diagnosticada;
8. Los pacientes eran alérgicos a la difenhidramina y sus excipientes;
9. Pacientes con obstrucción pilórico-duodenal, estenosis pilórica causada por úlcera péptica y estenosis del cuello de la vejiga;
10. Recibió radioterapia antes de la administración del fármaco en el primer estudio, cumpliendo una de las siguientes condiciones:

1) ≥30 % de la médula ósea había recibido radioterapia dentro de los 14 días previos al tratamiento 2) Recibió radioterapia para lesiones pulmonares dentro de las 6 semanas previas al tratamiento con una dosis >30 Gy (los sujetos inscritos deben estar a salvo de la toxicidad de la radioterapia previa (Recuperación al grado 1 o inferior), sin necesidad de terapia con glucocorticoides y sin antecedentes de neumonía por radiación) 11. Los pacientes están participando actualmente en un tratamiento de estudio clínico intervencionista o han recibido otro fármaco en investigación o han utilizado una terapia con instrumentos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial.

12.Recibió medicamentos chinos patentados con indicaciones anticancerígenas o efectos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar el líquido pleural) tratamiento sistémico; 13. Los pacientes han tenido enfermedades autoinmunes activas ocurridas dentro de los 2 años anteriores a la primera administración de agentes, que necesitan tratamiento sistémico (p. ej. uso de fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresión). Las terapias alternativas (por ejemplo, tiroxina, insulina o máquinas suprarrenales o pituitarias, glucocorticoides fisiológicos incompletos, etc.) no se consideran tratamientos sistémicos; 14. Se recibió terapia con glucocorticoides sistémicos (excluyendo nasal, inhalación u otros medios para uso local) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del estudio) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora; Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente); 15. Hay derrame pleural/derrame abdominal clínicamente incontrolable (se pueden inscribir sujetos que no necesitan drenar el derrame o que no hay un aumento significativo del derrame después de 3 días de suspender el drenaje); 16. Alotrasplante de órganos conocido (distinto del trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas; 17. El paciente no se ha recuperado completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o al inicio, excluyendo debilidad o pérdida de cabello); 18. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos); 19. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con un número de copias de ADN del VHB detectable mayor que el límite superior del valor normal en el laboratorio cardíaco);

Nota: También se pueden inscribir sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios:

1. Carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la dosis inicial, los sujetos deben ser tratados con medicamentos de quimioterapia durante todo el estudio durante este período, se toma terapia anti-VHB para evitar la reactivación viral
2. Para sujetos con carga viral anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) y VHB (-), no es necesario recibir terapia profiláctica anti-VHB, pero se requiere una estrecha vigilancia de la reactivación viral.

20. Sujetos infectados activamente por el VHC (anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección); 21. Recibió vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (ciclo 1, día 1); Nota: Se permite la vacuna inyectable de virus inactivado contra la influenza estacional durante 30 días antes de la administración inicial; Pero no está permitido recibir la vacuna intranasal contra la gripe viva atenuada.

22. Mujeres embarazadas o lactantes; 23. La presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como por ejemplo:

1. Existe una anomalía importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo con síntomas graves y de difícil control, como el bloqueo completo de la conducción de rama izquierda, el bloqueo cardíaco por encima del grado II, la arritmia ventricular o la fibrilación auricular;
2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA);
3. El infarto de miocardio ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
4. Mal control de la presión arterial (sistólica > 140 mmHg, diastólica > 90 mmHg);
5. Hay antecedentes de neumonía no infecciosa que requiere tratamiento con glucocorticoides dentro del año anterior a la administración inicial, o hay actividad clínica actual de enfermedad pulmonar intersticial;
6. Tuberculosis pulmonar activa;
7. Hay una infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico;
8. Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal;
9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
10. Mal control de la diabetes (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
11. La rutina de orina indicó proteína en orina ≥++ y confirmó una cantidad de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
12. Sujetos con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento; 24. Historial médico o evidencia de enfermedad, tratamiento o pruebas de laboratorio que puedan interferir con los resultados de la prueba o impedir que el sujeto participe plenamente en el estudio. El investigador consideró que los sujetos con otros riesgos potenciales no eran aptos para participar en el estudio.