Badanie skojarzenia tyslelizumabu i chemioterapii na bazie platyny z antagonistą receptora H1 (difenhydraminą) w zaawansowanym i przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuc

Kryteria włączenia:

1. Podpisać pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat;
3. wynik ECOG 0 lub 1;
4. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
5. Pacjenci, u których na podstawie badań obrazowych, tkankowych i/lub cytologicznych zdiagnozowano NSCLC w stopniu IIIB-IV (wg AJCC wydanie 9) lub NSCLC w stopniu pierwotnym IIIB-IV, który nawraca po operacji (w przypadku stosowania leczenia uzupełniającego należy odstawić lek na dłużej niż 6 miesięcy); Pacjenci z klasą IIIB/C nie mogą być poddawani radykalnej operacji ani radioterapii; Do badania mogą włączyć się pacjenci (gruczolakorak i rak gruczołowo-płaskonabłonkowy) z szerokim typem EGFR i ujemnym genem fuzyjnym ALK;
6. Nie stosowano wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej;
7. Pacjenci włączeni do badania mieli otrzymywać Tirellizumab w skojarzeniu ze standardową chemioterapią zawierającą platynę. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym powinni stosować Paclitarel do wstrzykiwań w (związanym z albuminą) plus platyną, pacjenci z rakiem innym niż płaskonabłonkowy powinni stosować pemetreksed plus platynę;
8. Wystąpiła co najmniej jedna zmiana mierzalna radiologicznie zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guza litego (RECIST wersja 1.1). Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniejszej radioterapii można uznać za mierzalne, jeśli wykazano ich progresję.
9. Pacjent może otrzymać paliatywną radioterapię (w tym radioterapię czaszkowo-mózgową w przypadku objawowych przerzutów do mózgu), a toksyczność związana z promieniowaniem ustąpi do stopnia mniejszego lub równego 1 (CTCAE 5.0, z wyjątkiem wypadania włosów).
10. Aby narządy działały prawidłowo, pacjent musi spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

1) Bezwzględna wartość liczby neutrofilów (ANC) ≥1,5x109/l w ciągu ostatnich 14 dni bez stosowania czynnika stymulującego kolonię granulocytów; 2) Liczba płytek krwi ≥100×109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni; 3) Hemoglobina > 9g/dL w ciągu ostatnich 14 dni bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny; 4) Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) 5) Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) w ≤2,5-krotności GGN (osobnik z przerzutami do wątroby dopuszczalna ALT lub AST ≤5×GGN); 6) Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN i klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min; 7) Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność GGN; 8) Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe TSH jest poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów, których całkowite T3 (lub FT3) i FT4 mieszczą się w prawidłowym zakresie; 9) Dopuszczalne są także profile enzymów mięśnia sercowego w granicach normy (nieprawidłowości laboratoryjne nieistotne klinicznie w ocenie badacza); 11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy je poddać badaniu ciążowemu z moczu lub krwi, a wyniki powinny być ujemne w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku nierozrodczym zdefiniowano jako kobiety, które przeżyły co najmniej rok po menopauzie lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię; 12. Jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę, wszystkie pacjentki (mężczyźni i kobiety) muszą stosować antykoncepcję, a roczny wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% w ciągu 120 dni po podaniu leku (lub 180 dni po podaniu ostatniego leku badanego) w badaniu przez cały okres leczenia aż do jego zakończenia

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z przerzutami innych pierwotnych nowotworów złośliwych do płuc;
2. Pacjenci z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innych układów (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry i raka skóry płaskonabłonkowego po leczeniu radykalnym). i/lub rak in situ po radykalnej resekcji);
3. Pacjenci otrzymywali okołooperacyjną immunoterapię (przedoperacyjną neoadiuwantową lub pooperacyjną adiuwantową);
4. Ze znanymi mutacjami genów kierowcy, takimi jak EGFR/ALK/ROS1;
5. Pacjenci z istniejącą lub wcześniej zdiagnozowaną miastenią;
6. Pacjenci z istniejącą lub wcześniej zdiagnozowaną jaskrą zamkniętego kąta;
7. Pacjenci z istniejącym lub wcześniej zdiagnozowanym przerostem prostaty;
8. Pacjenci byli uczuleni na difenhydraminę i jej substancje pomocnicze;
9. Pacjenci z niedrożnością odźwiernika i dwunastnicy, zwężeniem odźwiernika spowodowanym wrzodem trawiennym i zwężeniem szyi pęcherza moczowego;
10. Otrzymał radioterapię przed podaniem leku w pierwszym badaniu, spełniając jeden z poniższych warunków:

1) ≥30% szpiku kostnego zostało poddane radioterapii w ciągu 14 dni przed leczeniem 2) Otrzymało radioterapię z powodu zmian w płucach w ciągu 6 tygodni przed leczeniem dawką >30 Gy (Włączeni pacjenci muszą być zabezpieczeni przed toksycznością wcześniejszej radioterapii (Powrót do stopnia 1. lub niższego), brak konieczności leczenia glikokortykosteroidami i brak przebytego popromiennego zapalenia płuc) 11. Pacjenci biorą obecnie udział w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymali inny badany lek lub terapię stosowaną zgodnie z instrumentami badawczymi w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej.

12. Otrzymał autorskie leki chińskie o wskazaniach przeciwnowotworowych lub działaniu immunomodulującym (m.in. tymozyna, interferon, interleukina, z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli płynu w jamie opłucnej) leczenie systemowe; 13. U pacjentów w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem leków wystąpiły aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykoidów lub immunosupresja). Terapie alternatywne (np. tyroksyna, insulina lub mechanizmy nadnerczy lub przysadki mózgowej). Niekompletne fizjologiczne glikokortykosteroidy itp.) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe; 14. Ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami (z wyjątkiem podawania donosowego, wziewnego lub innych środków do stosowania miejscowego) było stosowane w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem w badaniu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej; Uwaga: Dopuszczalne są fizjologiczne dawki glukokortykoidów (≤10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika); 15. Występuje klinicznie niekontrolowany wysięk w jamie opłucnej/wysięk w jamie brzusznej (do badania można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub nie ma znaczącego wzrostu wysięku po 3 dniach od zaprzestania drenażu); 16. Znany allogeniczny przeszczep narządów (inny niż przeszczep rogówki) lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych; 17. pacjent nie powrócił w pełni do zdrowia po toksyczności i (lub) powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. stopień ≤ 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem osłabienia lub wypadania włosów); 18. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik przeciwciał HIV 1/2); 19. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (definiowane jako dodatni wynik testu HBsAg z wykrywalną liczbą kopii HBV-DNA większą niż górna granica normy w badaniach kardiologicznych);

Uwaga: do badania można również zapisać pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Miano wirusa HBV <1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed dawkowaniem początkowym, w tym okresie pacjenci powinni być leczeni lekami chemioterapeutycznymi przez cały czas trwania badania, należy zastosować terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa
2. W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty-HBC (+), HBsAg (-), anty-HBS (-) i wiremią HBV (-) nie ma potrzeby profilaktycznego leczenia anty-HBV, ale wymagane jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.

20. Osoby aktywnie zakażone HCV (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności); 21. Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); Uwaga: Inaktywowana szczepionka wirusowa przeciwko grypie sezonowej w formie iniekcji jest dozwolona na 30 dni przed pierwszym podaniem; Niedozwolone jest jednak przyjmowanie donosowej żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie.

22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 23. Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

1. W spoczynkowym elektrokardiogramie stwierdza się znaczną nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii z poważnymi i trudnymi do opanowania objawami, takimi jak całkowity blok przewodzenia lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca stopnia ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA);
3. Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
4. Zła kontrola ciśnienia krwi (skurczowe > 140 mmHg, rozkurczowe > 90 mmHg);
5. w przeszłości występowało niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem lub obecnie występuje śródmiąższowa choroba płuc;
6. Aktywna gruźlica płuc;
7. Występuje aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego;
8. Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzucha, niedrożność przewodu pokarmowego;
9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
10. Słaba kontrola cukrzycy (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
11. Badanie moczu wykazało zawartość białka w moczu ≥++ i potwierdzoną dobową ilość białka w moczu > 1,0 g;
12. Osoby z zaburzeniami psychicznymi, które nie są w stanie współpracować w leczeniu; 24. Historia medyczna lub dowody choroby, leczenia lub badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki testu lub uniemożliwiać uczestnikowi pełne uczestnictwo w badaniu. Badacz uznał osoby obarczone innym potencjalnym ryzykiem za nieodpowiednie do udziału w badaniu.