Artroskopická lýza a laváž TMK ve srovnání s operační artroskopií při posunu disku s redukcí. (ALLOAA)

1. DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Temporomandibulární kloub (TMJ) je oboustranný kloub složený ze dvou povrchů kostí pokrytých chrupavkou, které se vzájemně artikulují během otevírání a zavírání úst. Hustý chrupavčitý disk je umístěn mezi dvěma kloubními povrchy a vytváří dva samostatné kloubní kompartmenty.

   Posunutí disku (DD) je charakterizováno nesprávnou polohou disku TMK vůči kloubním plochám a postihuje až 30 % populace. DD s redukcí (DDwR) je dílčí diagnóza DD, kdy došlo k posunutí ploténky, často v anteromediálním směru. Při otevírání úst se ploténka s cvaknutím sníží do správné polohy a při zavření úst se ploténka opět vymkne. DDwR často pacienta neovlivňuje, ale za poněkud nejasných okolností může někdy způsobit bolest a vážné funkční postižení. Nedávná švédská publikace ukázala, že pacienti s poruchami TMK měli významně více dní pracovní neschopnosti (2–3krát více) ve srovnání s kohortou bez TMK sledovanou po dobu deseti let. Spolehlivost na dávky sociálního zabezpečení ve skupině pacientů, kteří podstoupili operaci TMK více než jednou, byla více akcentována ve srovnání s ostatními pacienty s poruchou TMK.

   Primární léčba DDwR je nechirurgická, nejčastěji fyzioterapie a/nebo terapie okluzní dlahou. Pokud nechirurgická léčba selže, Švédská národní rada pro zdraví a sociální péči doporučuje primárně otevřenou operaci kloubu, discektomii. Artroskopie TMK v této situaci byla hodnocena s nízkou úrovní důkazů, proto není primárně doporučena. Ačkoli existuje několik publikací hodnotících artroskopii jako potenciálně dobrou léčbu DDwR, tyto publikace často prezentují své výsledky smícháním několika diagnóz TMK a nejčastěji ve formě retrospektivních kazuistik, takže je obtížné učinit jasné závěry. Dalším problémem současných studií o artroskopii TMK v důsledku DDwR je to, že úspěšná léčba je zřídkakdy předem definována jako parametry, které je třeba splnit s ohledem jak na klinická měření, tak na výsledky uváděné pacientem. Místo toho je jeden parametr za druhým analyzován v singularitě, což bohužel neposkytne čtenáři úplný obrázek. Ačkoli v několika studiích byla prokázána vážená míra úspěšnosti, kdy se artroskopie zdála být velmi úspěšnou při léčbě DDwR s mírou mezi 81–90 %. To je v souladu s dřívějšími studiemi o discektomii, které uvádějí kolem 85% úspěšnosti. Při porovnání dvou různých chirurgických metod discektomie a artroskopie je artroskopie méně invazivní, téměř žádné negativní vedlejší účinky, kratší operační doba a kratší rehabilitace a nemocenská .

   Artroskopická léčba DDwR byla popsána dvěma různými metodami, artroskopickou lýzou a výplachem (ALL) a operativní artroskopií s předním uvolněním (OAA), které se nikdy vzájemně neporovnávaly randomizovaným kontrolovaným způsobem. ALL se provádí tyčovitou čočkou vloženou do dutiny TMK umožňující přímou vizualizaci. Operační postup zahrnuje manipulaci s polohou ploténky, poloslepé uvolnění srůstů (lýzu) a výplach (výplach) kloubu buď fyziologickým roztokem nebo Ringerův roztok. Obecně se výkon provádí v celkové anestezii, ale existují zprávy o ALL prováděném v lokální anestezii nebo sedaci při vědomí. OAA je v podstatě ALL rozšířená o další nástrojový kanál/pracovní kanylu zavedenou do TMK umožňující ablaci předního úponu disku a skarifikace (koagulaci) zadního úponu za přímé vizualizace. Zákrok OAA se provádí v celkové anestezii. Srovnání ALL a OAA bylo provedeno retrospektivně a u pacientů s DDwR byl 30% rozdíl v MIO po operaci po 6 měsících ve prospěch OAA a téměř stejný rozdíl při zvažování bolesti TMK.

   Synoviální tekutina z TMK se od poloviny 90. let používá převážně k analýze zánětlivých markerů. Proteomika je relativně nová technika pro analýzu proteinových profilů a v oblasti patologie TMK byla použita pouze několikrát. Protože etiologie DD stále není známa, proteomika poskytuje komplexní pohled na proteinový profil poruch TMK.

   Neexistují žádné RCT, které by porovnávaly výsledek ALL a OAA u pacientů s DDwR. Cílem této studie je zhodnotit výsledek ALL a OAA při léčbě DDwR dvojitě zaslepeným způsobem. Sekundárním cílem je popsat proteinový profil u pacientů s DDR a zjistit, zda by rozdíly specifické pro pacienta mohly souviset s chirurgickým výsledkem, lokálním zánětem nebo lokální bolestí.

2. HYPOTÉZY/VÝZKUMNÉ OTÁZKY OAA má lepší výsledky ve srovnání s pacienty léčenými ALL s DDwR. Výsledek bude longitudinálně hodnocen kombinací maximální kapacity otevření úst, pacientem hlášené bolesti TMK a postižení TMK a dotazníků kvality života (QoL) v předem stanovených časových bodech během 24měsíčního pooperačního období.

   Primární výzkumnou otázkou je, která ze dvou chirurgických metod nejlépe zlepšuje výše uvedené proměnné.

   Sekundární otázky jsou:

   • Existuje identifikovatelný proteinový profil týkající se DDwR?
   • mohla by být nějaká předoperační nebo perioperační proměnná/y identifikována jako prediktor výsledku.
   • jaký je dopad DDwR na QoL a dopad chirurgických výsledků na QoL.
   • existují nějaké rozdíly v tom, jak rychle se pacient zotaví po ALL a OAA, v tomto pořadí?
   • byla poloha plotének změněna v důsledku aplikovaného chirurgického zákroku.
   • může pacientem hlášená proměnná „disability TMK“ fungovat jako možná náhrada za JFSL-8.
3. METODY 3.1. Návrh studie

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie, kde se porovnává výsledek léčby ALL a OAA v důsledku DDwR.

3.2. Zdroj dat

Všichni pacienti odeslaní na Kliniku ústní a čelistní chirurgie, Karolinska University Hospital, Stockholm, s diagnózou DDwR as anamnézou nereagující na nechirurgickou léčbu, budou zařazeni do screeningu.

3.3 Expozice/zásah

Pacienti budou náhodně rozděleni do ALL nebo OAA. Obě ošetření budou prováděna v celkové anestezii. Randomizace bude provedena v blocích po dvou v poměru 1:1. Proces randomizace zajistí počítačový software poskytovaný KTA (Karolinska Trial Alliance). V době operace, kdy je pacient v celkové anestezii a zahalený do sterilní látky, bude pacient přidělen buď na ALL, nebo na OAA. Tímto způsobem bude intervence nebo léčba placebem zaslepena vůči pacientovi, ale nikoli vůči chirurgovi. Osoba, která hodnotí výsledek operace (posuzující), nebude vědět, jakou léčbu pacient podstoupil. Tyto dva chirurgické postupy jsou popsány níže.

VŠECHNY: Operační výkon se provádí podle původního popisu techniky. Během operace se kloubní prostor proplachuje minimálně 300 ml fyziologického roztoku. Ke standardizaci irigačního tlaku bude použit tlakový infuzér (InfuseITTM) nastavený na 175 mmHg. Na začátku společné irigace bude prvních 50 ml výtokové irigační tekutiny shromážděno do sterilní nádoby pro pozdější proteomickou analýzu. Další bodný řez bude proveden přibližně 2 cm ventrálně od preaurikulárního řezu, aby napodobil intervenci OAA, viz níže. Na konci operace se kloub propláchne 10 ml Marcaine-Adrenalinu (5,0 mg/ml). Do kloubního kompartmentu nebudou injikovány ani jinak zaváděny žádné jiné léky. Řezy se sešijí jedním nevstřebatelným stehem a na řez se nanese obvaz. Popsaný zásah je standardizovaný a trvá 20-30 minut.

OAA: popis techniky provedl McCain et al. Operace následuje kroky ALL, ale přidává instrumentaci (koblační sonda, Reflex Ultra 45, ArthroCare) kloubu pod přímou vizualizací. Provede se anterolaterální uvolnění úponu ploténky, ploténka se mobilizuje tupým obturátorem a koblační sondou se provede skarifikace/koagulace zadního vazu. Během operace se kloubní prostor proplachuje minimálně 300 ml fyziologického roztoku. Ke standardizaci irigačního tlaku bude použit tlakový infuzér (InfuseITTM) nastavený na 175 mmHg. Na začátku společné irigace bude prvních 50 ml výtokové irigační tekutiny shromážděno do sterilní nádoby pro pozdější proteomiku. Nakonec se kloub propláchne 10 ml Marcaine-Adrenalinu (5,0 mg/ml) a incize se sešijí každou jednou neresorbovatelnou stehem. Intervence trvá 30-40 minut.

Aby zůstalo oslepování pro pacienta a posuzovatele neporušené, bude lékařská tabulka napsána tak, jako kdyby všichni pacienti měli provedeno ALL.

Obě intervenční skupiny budou mít pooperační fyzioterapeutický trénink po dobu jednoho měsíce ode dne po operaci v souladu se stanoveným domácím cvičebním programem (viz příloha). V případě potřeby lze domácí cvičební program po prvním měsíci prodloužit nebo individuálně upravit až na další měsíc. Pokud pacient před operací používá okluzní dlahu, může být nutné dlahu upravit a to musí provést hodnotitel.

Po přibližně 6 měsících po operaci bude provedena magnetická rezonance ke sledování polohy plotének.

3.4. Výsledek

Viz „Výsledková opatření“ níže.

3.5. Velikost vzorku

48 pacientů v každé intervenční skupině, tj. celkem 96 pacientů, dle silové analýzy, viz "Statistická analýza".

3.6. Kritéria zařazení a vyloučení

Viz „Způsobilost“ níže.

3.7. Sběr dat

Při registraci k operaci a po obdržení informovaného souhlasu jsou základní údaje shromážděny chirurgem, který určil pacienta k operaci (viz příloha). Předem stanovené kontrolní návštěvy jsou za 1 týden, kdy chirurg vyjme steh a provede reinstrukce pro program domácího cvičení, a za 1, 3, 6, 12 a 24 měsíců po operaci, kdy hodnotitel pacienta vyšetří podle konkrétní protokol o zkoušce (viz příloha). Hodnotitel/y budou kalibrováni spolu s chirurgem/y před zahájením studie v souladu s kritérii DC/TMD. V 6měsíčních intervalech se setkají chirurgové a hodnotitelé za účelem rekalibrace. K určení jakékoli změny polohy ploténky bude MRI provedeno přibližně 6 měsíců po operaci.

Objektivní údaje pouze registrované předoperačně: jméno, rodné číslo, věk, pohlaví, postižený kloub (levý, pravý).

Objektivní data registrovaná před i po operaci: MIO s bolestí a bez bolesti (mm), laterální exkurzivní pohyb (mm), protruze (mm), bolest při palpaci žvýkacích svalů, bolest při laterální palpaci kloubu.

Subjektivní údaje zaznamenané před i po operaci: pacientem hlášené postižení TMK (NRS 0-10), pacientem hlášené bolesti TMK (NRS 0-10), pacientem hlášené psychosociální poškození v důsledku poruchy TMK (NRS 0- 10), pacientem hlášená globální bolest (NRS 0-10) a dotazník kvality života EQ-5D-5L, JFSL-8 a OHIP 14-S.

Perioperační údaje: antibiotická profylaxe (ano/ne), provedená operace (ALL/OAA), maximální asistované otevření úst (mm), délka operace (min), délka celkové anestezie (min), objem výplachu (ml), otok preaurikulární kvůli laváži (ano/ne), negativní události během a kvůli operaci. Hodnocení intraartikulárních stavů bude provedeno podle stupnice navržené Gyntherem a kol.: synovitida (0-3), degenerativní změny (0-3) a fibróza/adheze (0-2).[36, 37]

3.8 Odhalení oslepení

Při 6měsíční návštěvě budou pacienti dotázáni, zda se domnívají, že měli ALL nebo OAA. Hodnotitel se k této věci také vyjádří. Po 6měsíčním sledování bude zaslepení pacientovi odhaleno, pokud bude chtít. Pacientům s neúspěšným výsledkem může být nabídnuta jiná terapie; nechirurgické nebo chirurgické. Kontroly budou provedeny 12 a 24 měsíců po operaci u všech pacientů. Do zdravotní dokumentace postižených pacientů budou přidány další informace o chirurgickém zákroku (OAA).

3.9. Analýza synoviální tekutiny Proteomická analýza a kvantifikace proteinů v synoviální tekutině budou prováděny v laboratoři PainOmics, Univerzitní nemocnice v Linköpingu. V tomto projektu se budeme řídit schématem objevování a ověřování/validace. V prvním kroku bude analyzován obsah peptidů a proteinů v synoviální tekutině pomocí 2-DE v kombinaci s hmotnostní spektrometrií. Pomocí této techniky je možné separovat a kvantifikovat více než 1000 proteinů a je to jediná technika, která umožňuje separaci a studium různých proteinových izoforem. Kvantifikace separovaných proteinů je dosažena bodovou integrací pomocí specializovaného 2-DE softwaru, který umožňuje porovnávat proteinové vzorce od různých subjektů/skupin. Identifikace proteinu se provádí štěpením každého proteinu v gelu, získáním fragmentů z gelu a analýzou hmotnostní spektrometrií (MS) za použití MALDI-T.

4. STATISTICKÁ ANALÝZA Primárním cílem je vyhodnotit superioritu OAA ve srovnání s ALL u pacientů s diagnózou DDwR a nereagujících na nechirurgickou léčbu. Výsledná proměnná je dichotomická (úspěšný/neúspěšný), kdy úspěšný výsledek ve skupině OAA je hodnocen jako 89 % a ve skupině ALL 64 %. Při 80% síle a 5% hladině významnosti musí každá skupina obsahovat 44 pacientů. Započítává se 10% míra odpadnutí, což znamená, že k ověření nadřazenosti musí být zahrnuto 48 pacientů/skupina.

Statistické analýzy budou provedeny pomocí testu chí-kvadrát pro bivariační data a Studentova t-testu (nespárovaného a párového) pro střední hodnoty, stejně jako opakovaná měření ANOVA. Longitudinální data budou analyzována lineární regresní analýzou a prediktory chirurgického výsledku budou vyhodnoceny pomocí logistické regrese. Bude použit model analýzy záměru ošetřit.

Potenciální známé zkreslovače mohou být v analýze upraveny a riziko zbytkových neznámých zkreslovačů by mělo být sníženo procesem randomizace.