TMJ artroskopisk lysis och sköljning jämfört med operativ artroskopi vid diskförskjutning med reduktion. (ALLOAA)

1. BAKGRUND Den temporomandibulära leden (TMJ) är en bilateral led som består av två brosktäckta benytor som artikulerar mot varandra under munöppning och stängning. En tät broskskiva är placerad mellan de två ledytorna och skapar två separata ledfack.

   Disc displacement (DD) kännetecknas av en felaktig placering av TMJ-skivan i förhållande till de ledade ytorna och påverkar upp till 30 % av befolkningen. DD med reduktion (DDwR) är en underdiagnos av DD där disken har förskjutits, ofta i anteromedial riktning. Under munöppning minskar skivan till sitt rätta läge med ett knäppande ljud och vid munstängning lösgörs skivan igen. DDwR påverkar ofta inte patienten men under lite oklara omständigheter kan det ibland skapa smärta och allvarlig funktionsnedsättning. En färsk svensk publikation har visat att patienter med TMJ-störningar hade signifikant fler dagars arbetsinvaliditet (2-3 gånger fler) jämfört med en icke-TMD-kohort som följts under en tioårsperiod. Beroendet på sociala förmåner i gruppen patienter som genomgick TMJ-operation mer än en gång var mer accentuerad jämfört med andra patienter med TMJ-störning.

   Den primära behandlingen för DDwR är icke-kirurgisk, oftast sjukgymnastik och/eller ocklusal skenabehandling. Om icke-kirurgisk behandling misslyckas rekommenderar Socialstyrelsen i första hand öppen ledkirurgi, diskektomi. TMJ artroskopi i denna situation har bedömts med låg evidensnivå, därför rekommenderas inte i första hand. Även om det finns flera publikationer som bedömer artroskopi som en potentiellt bra DDwR-behandling, men dessa publikationer presenterar ofta sina resultat genom att blanda flera TMJ-diagnoser och oftast i form av retrospektiva fallserier, vilket gör tydliga slutsatser svåra att dra. Ett annat problem med nuvarande studier på TMJ-artroskopi på grund av DDwR är att framgångsrik behandling sällan är fördefinierad som parametrar som ska uppfyllas med hänsyn till både kliniska mätningar och patientrapporterade resultat. Istället analyseras den ena parametern efter den andra i singularitet, vilket tyvärr inte ger läsaren hela bilden. Även i ett par studier har en viktad framgångsfrekvens påvisats där artroskopi verkar mycket framgångsrik för att behandla DDwR med frekvenser mellan 81-90 %. Detta är väl i paritet med tidigare studier om diskektomi som deklarerade omkring 85 % framgång. När man jämför de två olika kirurgiska metoderna diskektomi och artroskopi är artroskopi mindre invasiv, nästan inga negativa biverkningar, kortare operationstid och kortare rehabilitering och sjukskrivning .

   Artroskopisk behandling av DDwR har beskrivits med två olika metoder, artroskopisk lys och sköljning (ALL) och operativ artroskopi med främre frisättning (OAA), aldrig jämfört med varandra på ett randomiserat kontrollerat sätt. ALL utförs med en stavformad lins insatt i TMJ-kaviteten som möjliggör direkt visualisering. Det operativa förfarandet innebär manipulering av skivans position, halvblind frigöring av vidhäftningar (lys) och spolning (sköljning) av leden med antingen saltlösning eller Ringers lösning. Vanligtvis utförs ingreppet under narkos, men det finns rapporter om ALLA utförda i lokalbedövning eller medveten sedering. OAA är i grunden en ALL expanderad med en extra instrumentkanal/arbetskanyl införd i TMJ, vilket möjliggör ablation av den främre skivan och skärning (koagulering) av den bakre anslutningen under direkt visualisering. OAA-proceduren utförs under narkos. Jämförelse av ALL och OAA har gjorts på ett retrospektivt sätt, och hos patienter med DDwR var det 30 % skillnad i MIO postoperativt vid 6 månader till förmån för OAA och nästan samma skillnad när man övervägde TMJ-smärta.

   Ledvätska från TMJ har använts sedan mitten av 90-talet mest för att analysera inflammatoriska markörer. Proteomics är en relativt ny teknik för att analysera proteinprofiler och har bara använts ett par gånger inom området TMJ-patologi. Eftersom etiologin för DD fortfarande inte är känd, ger proteomics en omfattande insikt om proteinprofilen för TMJ-störningar.

   Det finns inga RCT som jämför resultatet av ALL och OAA hos patienter med DDwR. Syftet med denna studie är att utvärdera resultatet av ALL och OAA vid behandling av DDwR på ett dubbelblindt sätt. Ett sekundärt syfte är att beskriva proteinprofilen hos patienter med DDR och att se om patientspecifika skillnader kan vara kopplade till kirurgiskt resultat, lokal inflammation eller lokal smärta.

2. HYPOTES/FORSKNINGSFRÅGOR OAA har ett överlägset resultat jämfört med ALLA som behandlar patienter med DDwR. Resultatet kommer att utvärderas longitudinellt med en kombination av maximal munöppningskapacitet, patientrapporterad TMJ-smärta och TMJ-handikapp, och frågeformulär för livskvalitet (QoL) vid förutbestämda tidpunkter under en 24-månaders postoperativ period.

   Den primära forskningsfrågan är vilken av de två operationsmetoderna som bäst förbättrar ovan angivna variabler.

   Sekundära frågor är:

   • Finns det en identifierbar proteinprofil angående DDwR.
   • skulle någon pre- eller perioperativ variabel/-er kunna identifieras som en prediktor för utfall.
   • vad är effekten av DDwR på QoL och kirurgiska resultat inverkan på QoL.
   • finns det några skillnader i hur snabbt patienten återhämtar sig efter ALL respektive OAA.
   • har skivornas position ändrats på grund av tillämpat kirurgiskt ingrepp.
   • kan den patientrapporterade variabeln "TMJ funktionsnedsättning" fungera som en möjlig ersättning för JFSL-8.
3. METODER 3.1. Studiedesign

Randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie där resultatet av ALL- och OAA-behandling på grund av DDwR jämförs.

3.2. Datakälla

Alla patienter som remitteras till käk- och käkkirurgiska avdelningen, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, med diagnosen DDwR och som tidigare inte svarat på icke-kirurgisk behandling kommer att inkluderas.

3.3 Exponering/intervention

Patienterna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen ALL eller OAA. Båda behandlingarna kommer att utföras under narkos. Randomiseringen kommer att göras i block om två i förhållandet 1:1. En datorprogramvara som tillhandahålls av KTA (Karolinska Trial Alliance) kommer att hantera randomiseringsprocessen. Vid tidpunkten för operationen, när patienten är under narkos och draperad i steril trasa, kommer patienten att tilldelas antingen ALL eller OAA. På detta sätt kommer interventionen eller placebobehandlingen att bli blind för patienten men inte för kirurgen. Den som utvärderar resultatet av operationen (bedömaren) kommer inte att veta vilken behandling patienten har genomgått. De två kirurgiska ingreppen beskrivs nedan.

ALLA: Det kirurgiska ingreppet utförs enligt den ursprungliga beskrivningen av tekniken. Under operationen sköljs ledutrymmet med minst 300 ml saltlösning. En tryckinfusionsanordning (InfuseITTM) inställd på 175 mmHg kommer att användas för att standardisera bevattningstrycket. I början av gemensam spolning samlas den första 50 ml utflödesspolningsvätskan i en steril behållare för senare proteomisk analys. Ett extra sticksnitt kommer att utföras cirka 2 cm ventralt till det preaurikulära snittet, för att efterlikna en OAA-intervention, se nedan. I slutet av operationen spolas leden med 10 ml Marcaine-Adrenalin (5,0 mg/ml). Ingen annan medicin kommer att injiceras eller på annat sätt införas i ledfacket. Snittarna sys med en enda icke-resorberbar sutur och ett sårförband sätts över snittet. Den beskrivna interventionen är standardiserad och tar 20-30 minuter.

OAA: en beskrivning av tekniken gjordes av McCain et al. Operationen följer stegen för ALL, men lägger till instrumentering (coblationssond, Reflex Ultra 45, ArthroCare) av leden under direkt visualisering. En anterolateral frisättning av diskfästet utförs, disken mobiliseras med den trubbiga obturatorn och en scarification/koagulering av det bakre ligamentet utförs med coblationssonden. Under operationen sköljs ledutrymmet med minst 300 ml saltlösning. En tryckinfusionsanordning (InfuseITTM) inställd på 175 mmHg kommer att användas för att standardisera bevattningstrycket. I början av gemensam spolning samlas den första 50 ml utflödesspolningsvätskan i en steril behållare för senare proteomik. Slutligen sköljs fogen med 10 ml Marcaine-Adrenalin (5,0 mg/ml) och snitten sys med en enda icke-resorberbar sutur vardera. Interventionen tar 30-40 minuter.

För att hålla bländningen intakt för patienten och bedömaren kommer det medicinska diagrammet att skrivas som om alla patienter hade ALLT utfört.

Båda interventionsgrupperna kommer att ha postoperativ sjukgymnastikträning under en månad från dagen efter operationen enligt ett specificerat hemträningsprogram (se bilaga). Om det behövs kan hemträningsprogrammet förlängas eller individuellt anpassas efter den första månaden i upp till ytterligare en månad. Om patienten använder en ocklusal skena före operationen kan skenan behöva justeras och det måste utföras av bedömaren.

Efter cirka 6 månader postoperativt kommer en MRT att utföras för att övervaka diskens position.

3.4. Resultat

Se "Resultatmått" nedan.

3.5. Provstorlek

48 patienter i varje interventionsgrupp, det vill säga totalt 96 patienter, i enlighet med effektanalysen, se "Statistisk analys".

3.6. Inklusions- och uteslutningskriterier

Se "Kvalificering" nedan.

3.7. Datainsamling

Vid registrering för operation och efter inhämtat informerat samtycke, samlas baslinjedata in av den kirurg som utser patienten till operation (se bilaga). Förutbestämda uppföljningsbesök är 1 vecka då kirurgen tar bort sticket och gör en återinstruktion för hemmaträningsprogrammet, och 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter operationen när bedömaren undersöker patienten enligt specifikt tentamensprotokoll (se bilaga). Bedömarna/-erna kommer att kalibreras tillsammans med kirurgen/-erna innan studien startar i enlighet med DC/TMD-kriterierna. Med 6 månaders mellanrum kommer kirurgerna och bedömarna att ha ett möte för omkalibreringsändamål. För att fastställa eventuella förändringar i diskpositionen kommer en MRT att utföras cirka 6 månader efter operationen.

Objektiva data endast registrerade preoperativt: namn, personnummer, ålder, kön, angripen led (vänster, höger).

Objektiva data registrerade både pre- och postoperativt: MIO med och utan smärta (mm), lateral exkursiv rörelse (mm), protrusion (mm), smärta vid palperande tuggmuskler, smärta vid lateral ledpalpering.

Subjektiva data registrerade både pre- och postoperativt: patientrapporterad TMJ-funktionsnedsättning (NRS 0-10), patientrapporterad TMJ-smärta (NRS 0-10), patientrapporterad psykosocial funktionsnedsättning på grund av TMJ-störning (NRS 0- 10), patientrapporterad global smärta (NRS 0-10) och frågeformulär för livskvalitet EQ-5D-5L, JFSL-8 och OHIP 14-S.

Perioperativa data: antibiotikaprofylax (ja/nej), utförd operation (ALL/OAA), maximal assisterad munöppning (mm), operationslängd (min), varaktighet av allmän anestesi (min), sköljvolym (mL), preaurikulär svullnad på grund av sköljning (ja/nej), negativ händelse under och på grund av operation. Gradering av intraartikulära tillstånd kommer att göras enligt den skala som föreslagits av Gynther et al.: synovit (0-3), degenerativa förändringar (0-3) och fibros/adhesioner (0-2).[36, 37]

3.8 Uppenbarelse av blindning

Vid det 6 månader långa besöket kommer patienterna att tillfrågas om de tror att de hade ALL eller OAA. Bedömaren kommer också att yttra sig i den frågan. Efter 6 månaders uppföljning kommer bländningen att avslöjas för patienten om de vill. Patienter med ett misslyckat resultat kan erbjudas en annan behandling; icke-kirurgisk eller kirurgisk. Kontroller kommer att göras 12 och 24 månader efter operationen för alla patienter. Ytterligare information om det kirurgiska ingreppet (OAA) kommer att läggas till de drabbade patienternas journal.

3.9. Analys av ledvätska Proteomanalys och proteinkvantifiering i ledvätska kommer att utföras vid PainOmics laboratorium, Universitetssjukhuset i Linköping. I det här projektet kommer vi att följa ett schema för upptäckt och verifiering/validering. I det första steget kommer peptider och proteininnehåll i ledvätskan att analyseras med 2-DE i kombination med masspektrometri. Med denna teknik är det möjligt att separera och kvantifiera mer än 1000 proteiner och det är den enda tekniken som gör det möjligt att separera och studera olika proteinisoformer. Kvantifiering av de separerade proteinerna uppnås genom punktintegration med hjälp av specialiserad 2-DE-mjukvara som gör det möjligt att jämföra proteinmönster från olika ämnen/grupper. Identifiering av proteinet utförs genom in-gel-digestion av varje protein, återvinning av fragmenten från gelén och analys genom masspektrometri (MS) med användning av MALDI-T.

4. STATISTISK ANALYS Det primära målet är att utvärdera överlägsenheten hos OAA jämfört med ALL hos patienter som diagnostiserats med DDwR och som inte svarar på icke-kirurgisk behandling. Utfallsvariabeln är dikotom (lyckad/inte framgångsrik) där ett framgångsrikt utfall i OAA-gruppen bedöms till 89 % och i ALL-gruppen 64 %. Med 80 % effekt och 5 % signifikansnivå ska grupperna innehålla 44 patienter vardera. Avhopp på 10 % redovisas vilket innebär att 48 patienter/grupp måste inkluderas för att verifiera överlägsenhet.

Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av Chi-Square-testet för bivariat data och Students t-test (oparat och parat) för medelvärden, samt upprepade mätningar ANOVA. Longitudinella data kommer att analyseras med linjär regressionsanalys och prediktorer för kirurgiskt utfall kommer att utvärderas genom logistisk regression. Intention to treat-analysmodellen kommer att användas.

Potentiella kända confounders kan justeras för i analysen och risken för kvarvarande okända confounders bör minskas genom randomiseringsprocessen.