TMJ artroskopisk lysis og lavage sammenlignet med operativ artroskopi ved diskforskyvning med reduksjon. (ALLOAA)

1. BAKGRUNN Det temporomandibulære leddet (TMJ) er et bilateralt ledd som består av to bruskdekkede benoverflater som artikulerer mot hverandre under munnåpning og lukking. En tett bruskskive er plassert mellom de to leddflatene og skaper to separate leddrom.

   Disc displacement (DD) er preget av en feil plassering av TMJ-skiven i forhold til leddflatene og påvirker opptil 30 % av befolkningen. DD med reduksjon (DDwR) er en underdiagnose av DD hvor skiven har blitt forskjøvet, ofte i anteromedial retning. Under munnåpning reduseres skiven til sin riktige posisjon med en snappelyd, og ved munnlukking forskyves skiven igjen. DDwR påvirker ofte ikke pasienten, men under noe uklare omstendigheter kan det noen ganger skape smerte og alvorlig funksjonshemming. En fersk svensk publikasjon har vist at pasienter med TMJ-lidelser hadde betydelig flere dager med arbeidsuførhet (2-3 ganger mer) sammenlignet med en ikke-TMD-kohort fulgt over en tiårsperiode. Avhengigheten av trygdeytelser i gruppen pasienter som gjennomgikk TMJ-operasjon mer enn én gang, var mer fremhevet sammenlignet med andre TMJ-lidelser.

   Den primære behandlingen for DDwR er ikke-kirurgisk, oftest fysioterapi og/eller okklusal skinnebehandling. Hvis ikke-kirurgisk behandling mislykkes, anbefaler det svenske Socialstyrelsen primært åpen leddkirurgi, diskektomi. TMJ artroskopi i denne situasjonen er vurdert med lavt bevisnivå, og anbefales derfor ikke primært. Selv om det er flere publikasjoner som vurderer artroskopi som en potensielt god DDwR-behandling, men disse publikasjonene presenterer ofte resultatene sine ved å blande flere TMJ-diagnoser og oftest i form av retrospektive kasusserier, noe som gjør klare konklusjoner vanskelig å trekke. Et annet problem med nåværende studier på TMJ-artroskopi på grunn av DDwR er at vellykket behandling sjelden er forhåndsdefinert som parametere som skal oppfylles med tanke på både kliniske målinger og pasientrapportert resultat. I stedet analyseres den ene parameteren etter den andre i singularitet, noe som dessverre ikke gir leseren hele bildet. Selv om det i et par studier er påvist en vektet suksessrate der artroskopi virker svært vellykket ved behandling av DDwR med rater mellom 81-90 %. Dette er godt på linje med tidligere studier på diskektomi som erklærte rundt 85 % suksessrate. Når man sammenligner de to forskjellige kirurgiske metodene diskektomi og artroskopi, er artroskopi mindre invasiv, nesten ingen negative bivirkninger, kortere operasjonstid og kortere rehabilitering og sykemelding .

   Artroskopisk behandling av DDwR er beskrevet med to forskjellige metoder, artroskopisk lysis og lavage (ALL) og operativ artroskopi med fremre frigjøring (OAA), aldri sammenlignet med hverandre på en randomisert kontrollert måte. ALL utføres med en stavformet linse satt inn i TMJ-hulrommet som muliggjør direkte visualisering. Den operative prosedyren involverer manipulering av skiveposisjon, semi-blind frigjøring av adhesjoner (lyse), og skylling (skylling) av leddet med enten saltvann eller Ringers løsning. Generelt utføres prosedyren under generell anestesi, men det er rapporter om ALLE utført i lokalbedøvelse eller bevisst sedasjon. OAA er i utgangspunktet en ALL utvidet med en ekstra instrumentkanal/arbeidskanyle satt inn i TMJ som muliggjør ablasjon av fremre skivefeste og scarification (koagulasjon) av bakre feste under direkte visualisering. OAA-prosedyren utføres under generell anestesi. Sammenligning av ALL og OAA har blitt gjort på en retrospektiv måte, og hos pasienter med DDwR var det 30 % forskjell i MIO postoperativt ved 6 måneder i favør av OAA og nesten samme forskjell når man vurderer TMJ smerte.

   Synovialvæske fra TMJ har blitt brukt siden midten av 90-tallet mest for å analysere inflammatoriske markører. Proteomics er en relativt ny teknikk for å analysere proteinprofiler og har bare blitt brukt et par ganger innen TMJ-patologi. Siden etiologien til DD fortsatt ikke er kjent, gir proteomikk en omfattende innsikt i proteinprofilen til TMJ-lidelser.

   Det er ingen RCT-er som sammenligner utfallet av ALL og OAA hos pasienter med DDwR. Målet med denne studien er å evaluere utfallet av ALL og OAA ved behandling av DDwR på en dobbeltblind måte. Et sekundært mål er å beskrive proteinprofilen hos pasienter med DDR og se om pasientspesifikke forskjeller kan være knyttet til kirurgisk utfall, lokal betennelse eller lokal smerte.

2. HYPOTESE/FORSKNINGSSPØRSMÅL OAA har et overlegent resultat sammenlignet med ALLE som behandler pasienter med DDwR. Resultatet vil bli longitudinelt evaluert med en kombinasjon av maksimal munnåpningskapasitet, pasientrapportert TMJ smerte og TMJ funksjonshemming, og livskvalitet (QoL) spørreskjemaer på forhåndsbestemte tidspunkter i løpet av en 24-måneders postoperativ periode.

   Det primære forskningsspørsmålet er hvilken av de to operasjonsmetodene som best forbedrer de ovenfor angitte variablene.

   Sekundære spørsmål er:

   • Finnes det en identifiserbar proteinprofil angående DDwR.
   • kan en hvilken som helst pre- eller perioperativ variabel/-er identifiseres som en prediktor for utfall.
   • hva er innvirkningen fra DDwR på livskvalitet og kirurgiske utfalls innvirkning på livskvalitet.
   • er det noen forskjeller i hvor raskt pasienten blir frisk etter henholdsvis ALL og OAA.
   • har skiveposisjonen blitt endret på grunn av anvendt kirurgisk inngrep.
   • kan den pasientrapporterte variabelen "TMJ funksjonshemming" fungere som en mulig erstatning for JFSL-8.
3. METODER 3.1. Studiedesign

Randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie hvor resultatet av ALL- og OAA-behandling på grunn av DDwR sammenlignes.

3.2. Datakilde

Alle pasienter som henvises til Oral- og kjevekirurgisk avdeling, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, med diagnosen DDwR og med en historie med ikke responderer på ikke-kirurgisk behandling, vil bli screenet for inklusjon.

3.3 Eksponering/Intervensjon

Pasienter vil bli tilfeldig tildelt enten ALL eller OAA. Begge behandlingene vil bli utført under generell anestesi. Randomiseringen vil gjøres i blokker på to i forholdet 1:1. En dataprogramvare levert av KTA (Karolinska Trial Alliance) vil håndtere randomiseringsprosessen. På tidspunktet for operasjonen, når pasienten er under generell anestesi og drapert i sterilt tøy, vil pasienten bli tildelt enten ALL eller OAA. På denne måten vil intervensjonen eller placebobehandlingen bli blindet for pasienten, men ikke for kirurgen. Den som vurderer resultatet av operasjonen (bedømmeren) vil ikke vite hvilken behandling pasienten har tatt. De to kirurgiske prosedyrene er beskrevet nedenfor.

ALLE: Det kirurgiske inngrepet utføres i henhold til den opprinnelige beskrivelsen av teknikken. Under operasjonen vannes leddrommet med minimum 300 ml saltvann. En trykkinfusjonsenhet (InfuseITTM) satt til 175 mmHg vil bli brukt for å standardisere vanningstrykket. Ved starten av felles irrigasjon vil den første 50 ml utstrømmende irrigasjonsvæsken samles i en steril beholder for senere proteomisk analyse. Et ekstra stikksnitt vil bli utført ca. 2 cm ventralt til det preaurikulære snittet, for å etterligne en OAA-intervensjon, se nedenfor. På slutten av operasjonen skylles leddet med 10 ml Marcaine-Adrenalin (5,0 mg/ml). Ingen annen medisin vil bli injisert eller på annen måte introdusert i leddrommet. Snittene sys med en enkelt ikke-resorberbar sutur, og en sårbandasje legges over snittet. Den beskrevne intervensjonen er standardisert og tar 20-30 minutter.

OAA: en beskrivelse av teknikken ble laget av McCain et al. Operasjonen følger trinnene til ALL, men legger til instrumentering (coblation sonde, Reflex Ultra 45, ArthroCare) av leddet under direkte visualisering. En anterolateral frigjøring av skivefestet utføres, skiven mobiliseres med den butte obturatoren, og det utføres en scarification/koagulering av det bakre ligamentet med coblationssonden. Under operasjonen vannes leddrommet med minimum 300 ml saltvann. En trykkinfusjonsenhet (InfuseITTM) satt til 175 mmHg vil bli brukt for å standardisere vanningstrykket. Ved starten av felles irrigasjon vil den første 50 ml utstrømmende irrigasjonsvæsken samles i en steril beholder for senere proteomikk. Til slutt skylles leddet med 10 ml Marcaine-Adrenalin (5,0 mg/ml) og snittene sutureres med en enkelt ikke-resorberbar sutur hver. Intervensjonen tar 30-40 minutter.

For å holde blindingen intakt for pasienten og assessoren, vil det medisinske diagrammet bli skrevet som om alle pasientene hadde utført ALT.

Begge intervensjonsgruppene vil ha postoperativ fysioterapitrening i en periode på en måned fra dagen etter operasjon i henhold til spesifisert hjemmetreningsprogram (se vedlegg). Ved behov kan hjemmetreningsprogrammet forlenges eller individuelt justeres etter den første måneden i opptil en ekstra måned. Hvis pasienten bruker en okklusal skinne før operasjonen, kan det hende at skinnen må justeres og det må utføres av bedømmeren.

Etter ca. 6 måneder postoperativt vil det bli utført en MR for å overvåke diskenes posisjon.

3.4. Utfall

Vennligst se "Utfallsmål" nedenfor.

3.5. Prøvestørrelse

48 pasienter i hver intervensjonsgruppe, dvs. totalt 96 pasienter, i henhold til styrkeanalysen, se "Statistisk analyse".

3.6. Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Vennligst se "Kvalifisering" nedenfor.

3.7. Datainnsamling

Ved registrering for operasjon og etter innhentet informert samtykke, samles baselinedata inn av kirurgen som utpeker pasienten til operasjon (se vedlegg). Forutbestemte oppfølgingsbesøk er 1 uke når kirurgen skal fjerne stingen og gjøre en reinstruksjon for hjemmetreningsprogrammet, og 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter operasjonen når assessor undersøker pasienten i henhold til spesifikk eksamensprotokoll (se vedlegg). Evaluatoren/-ene vil bli kalibrert sammen med kirurgen/-ene før studiestart i henhold til DC/TMD-kriteriene. Med 6-måneders intervaller vil kirurgene og assessorene ha et møte for re-kalibrering. For å bestemme enhver endring i skiveposisjon vil en MR bli utført ca. 6 måneder etter operasjonen.

Objektive data kun registrert preoperativt: navn, personnummer, alder, kjønn, affisert ledd (venstre, høyre).

Objektive data registrert både pre- og postoperativt: MIO med og uten smerter (mm), lateral ekskursiv bevegelse (mm), fremspring (mm), smerter ved palperende tyggemuskler, smerter ved lateral leddpalpering.

Subjektive data registrert både pre- og postoperativt: pasientrapportert TMJ funksjonshemming (NRS 0-10), pasientrapportert TMJ smerte (NRS 0-10), pasientrapportert psykososial funksjonsnedsettelse på grunn av TMJ lidelse (NRS 0- 10), pasientrapportert global smerte (NRS 0-10), og livskvalitetsspørreskjema EQ-5D-5L, JFSL-8 og OHIP 14-S.

Perioperative data: antibiotikaprofylakse (ja/nei), utført kirurgi (ALL/OAA), maksimal assistert munnåpning (mm), operasjonsvarighet (min), varighet av generell anestesi (min), skyllevolum (mL), preaurikulær hevelse på grunn av skylling (ja/nei), negativ hendelse under og på grunn av operasjon. Gradering av intraartikulære tilstander vil bli gjort i henhold til skalaen foreslått av Gynther et al.: synovitt (0-3), degenerative forandringer (0-3) og fibrose/adhesjoner (0-2).[36, 37]

3.8 Åpenbaring av blending

Ved det 6-måneders besøket vil pasientene bli spurt om de tror at de hadde ALL eller OAA. Vurderingsmannen vil også gi sin mening i den saken. Etter 6 måneders oppfølging vil blindingen bli avslørt for pasienten hvis de ønsker det. Pasienter med et mislykket resultat kan bli tilbudt en annen behandling; ikke-kirurgisk eller kirurgisk. Kontroller vil bli foretatt 12 og 24 måneder etter operasjonen for alle pasienter. Ytterligere informasjon om det kirurgiske inngrepet (OAA) vil bli lagt til de berørte pasientenes journal.

3.9. Analyse av leddvæske Proteomanalyse og proteinkvantifisering i leddvæske vil bli utført ved PainOmics laboratorium, Universitetssykehuset i Linköping. I dette prosjektet vil vi følge et oppdagelses- og verifiserings-/valideringsskjema. I det første trinnet vil peptider og proteininnhold i leddvæsken analyseres ved bruk av 2-DE i kombinasjon med massespektrometri. Med denne teknikken er det mulig å separere og kvantifisere mer enn 1000 proteiner, og det er den eneste teknikken som gjør det mulig å separere og studere forskjellige proteinisoformer. Kvantifisering av de separerte proteinene oppnås ved punktintegrasjon ved bruk av spesialisert 2-DE-programvare som gjør det mulig å sammenligne proteinmønstre fra forskjellige fag/grupper. Identifikasjon av proteinet utføres ved in-gel-fordøyelse av hvert protein, gjenvinning av fragmentene fra gelen og analyse ved massespektrometri (MS) ved bruk av MALDI-T.

4. STATISTISK ANALYSE Det primære målet er å evaluere overlegenheten til OAA sammenlignet med ALL hos pasienter diagnostisert med DDwR og som ikke responderer på ikke-kirurgisk behandling. Utfallsvariabelen er dikotom (vellykket/ikke vellykket) hvor et vellykket resultat i OAA-gruppen vurderes til å være 89 % og i ALL-gruppen 64 %. Med 80 % makt og 5 % signifikansnivå skal gruppene inneholde 44 pasienter hver. Frafallsprosent på 10 % er regnet med, noe som betyr at 48 pasienter/gruppe må inkluderes for å verifisere overlegenhet.

Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av Chi-Square-testen for bivariate data og Students t-testen (upared og paired) for middelverdier, samt gjentatte mål ANOVA. Longitudinelle data vil bli analysert med lineær regresjonsanalyse og prediktorer for kirurgisk utfall vil bli evaluert gjennom logistisk regresjon. Intention to treat-analysemodellen vil bli brukt.

Potensielle kjente konfoundere kan justeres for i analysen, og risikoen for gjenværende ukjente konfoundere bør reduseres ved randomiseringsprosessen.