Fáze 1, první studie v člověku o OKN4395 a pembrolizumabu u pacientů se solidními nádory (INVOKE)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené onemocnění, lokálně pokročilé nebo metastazující:

   Pro fázi 1a:

   Pevný nádor, pro který standardní možnosti léčby nejsou k dispozici, již nejsou účinné, odmítnuté nebo tolerovány.

   Pro fázi 1b:

   • Skupina 1: Sarkom (vazivový sarkom [myxofibrosarkom nebo solitární fibrózní tumor], dediferencovaný liposarkom, nediferencovaný pleomorfní sarkom nebo pleomorfní sarkom), který je buď odolný vůči standardní péči nebo progredující při standardní péči, s ne více než 3 předchozími liniemi systémové terapie. Pacienti se solitárním fibrózním nádorem mohou být zařazeni do studie bez předchozí léčby, pokud je to podle názoru zkoušejícího v nejlepším zájmu účastníka a neexistuje nebo není k dispozici zavedený standard péče.
   • Kohorta 2: Squamalus NSCLC, s předchozí chemoterapií na bázi platiny a předchozím režimem PD- (L) 1 CPI (pokud není způsobilé/neochotné přijímat takové terapie) a ne více než 2 předchozí linie systémové terapie. Pokud je známo, měl by být poskytnut stav PD-L1.
   • Kohorta 3: Maligní mezoteliom s předchozí chemoterapií na bázi platiny a předchozím režimem PD-(L)1 CPI (pokud není způsobilý/neochotný podstoupit takové terapie) a ne více než 2 předchozí linie systémové terapie. Pokud je znám, měl by být uveden stav PD-L1.
   • Kohorta 4: HNSCC (Orální dutina, Orofarynx, hrtan, hypopharynx), s předchozím režimem obsahujícím PD- (l) 1 CPI (pokud není způsobilé/neochotné přijímat takové terapie) a ne více než 3
2. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
3. Zotavení z jakéhokoli lékařsky relevantního AE/irAE z předchozího léčebného režimu (definováno jako zotavení na úroveň ≤1 stupně na CTCAE vs 5,0 před screeningem nebo chronické, stabilní, AE stupně 2 [nezhoršeno na stupeň >2 po dobu > 3 měsíců před screeningem ]).
4. Jedna nebo více nových nebo rostoucích nádorových lézí podléhajících bezpečné biopsii (na začátku vhodný archivní vzorek získaný bez léčby a do 1 roku [Fáze 1a] nebo do 90 dnů a po posledním podání předchozí systémové terapie [ Fáze 1b] je vhodná). Kromě toho (pokud je to vhodné) je požadována archivní biopsie nádoru odebraná před zahájením léčby první linie u metastatického onemocnění (ale volitelné).
5. Alespoň jedna cílová léze měřitelná pomocí RECIST 1.1, jak zaznamenali místní vyšetřovatelé/radiologové.
6. Schopnost polykat a uchovávat OKN4395 jako perorální lék bez významných gastrointestinálních abnormalit, které by mohly změnit absorpci.
7. Ochota a schopnost dodržovat randomizaci a požadavky na hodnocení potravinového účinku (pouze kohorta 1B 1).

8. Přiměřená hematologická, ledvinová a jaterní funkce (založená na místních laboratorních hodnoceních):

   1. Hematologické proměnné: Absolutní počty neutrofilů ≥1,5 × 109 /l, počty destiček ≥ 75 × 109 /l a hemoglobin ≥ 8 g /dl
   2. Renální proměnné: clearance kreatininu ≥ 60 ml/min1
   3. Jaterní proměnné: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × Uln, AST a Alt ≤ 3 × Uln a ALP ≤2,5 × Uln; S výjimkou hyperbilirubinémie Gilbertova syndromu (účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti, pokud celkový sérový bilirubin ≤ 5 × Uln a přímý bilirubin ≤1,5 ​​x Uln)
   4. Sérový albumin ≥ 30 g/l

Kritéria pro vyloučení:

1. Probíhající nebo nedávná protinádorová léčba v následujícím časovém rámci před první dávkou studovaného léku:

   1. Chemoterapie, ADC nebo jiné protilátky < 21 dní
   2. Imunoterapie nebo buněčná terapie <28 dní
   3. Radiační terapie (paliativní ozařování pro bolest kostí < 48 hodin; stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli < 7 dní; všechna ostatní radiační terapie < 14 dní)
   4. TKI nebo jakákoli jiná protinádorová terapie < 5 poločasů nebo < 7 dní, podle toho, co je delší
2. Metastázy centrálního nervového systému (radiologicky progresivní nebo klinicky symptomatická nebo vyžadující imunosupresivní terapie [včetně nízké dávky steroidů]).
3. Jakákoli aktivní infekce (bakteriální, virová, plísňová) vyžadující IV systémovou léčbu.
4. Nestabilní CHOPN definovaná jako časté nebo závažné exacerbace na uvážení vyšetřovatele.
5. Známá aktivní infekce HBV nebo HCV nebo pozitivní test(y) podle pokynů CDC (Center for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) nebo infekce HIV s počtem CD4 lymfocytů <350 buněk/μl v době screeningu nebo nedosažení a udržovat virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA < 50 nebo nižší limit detekce lokálně dostupným testem v době screeningu a alespoň 12 týdnů před Screening. Není vyžadováno žádné testování, pokud to není lékařsky indikováno nebo nařízeno místními úřady.
6. Známá anamnéza poruch krvácení, INR ≥1,5 × Uln při screeningu (nebo INR a/nebo APTT v terapeutickém rozsahu, pokud na antikoagulační terapii), nebo anamnézu gastrointestinálního krvácení (zánětlivé, ulcerativní nebo divertikulární) v posledních 2 letech.
7. Známá infekce H. pylori bez důkazu o eradikaci nejméně 2 měsíce před screeningem.
8. Systémová léčba jakýmkoli lékem, o kterém je známo, že ovlivňuje gastrointestinální pH do 7 dnů (PPI) nebo 12 hodin (antagonisté H2) od první dávky OKN4395.
9. Akutní léčba jakoukoli systémovou steroidní terapií (>10 mg ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli kortikosteroidní medikací do 14 dnů od první dávky OKN4395 pro jakýkoli stav.
10. Pro účastníky, kteří plánují podstoupit kombinovanou terapii: Probíhající a v anamnéze aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Jakákoli substituční léčba (tj. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Povoleni jsou také účastníci s hypertyreózou nebo hypotyreózou, kteří jsou stabilní na hormonální substituci.
11. Systémová léčba NSAID, inhibitory COX2 nebo syntetickými prostaglandiny během 5 poločasů před první dávkou OKN4395 (je povolena kyselina acetylsalicylová ≤ 160 mg/den nebo 325 mg ≤ 3krát týdně).
12. Systémová léčba silnými inhibitory/induktory enzymů CYP a UGT do 14 dnů od první dávky OKN4395.
13. Interval QTcF > 450 ms na základě střední hodnoty trojitého měření.
14. Známá přecitlivělost na jakékoli pomocné látky formulace OKN4395 nebo pembrolizumabu (pro kombinované kohorty).
15. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy s plodným potenciálem musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a mít před zahájením studijní léčby negativní test těhotenství moči (lze provést při návštěvě C1-D1).
16. Důkaz jakékoli jiné aktivní malignity vyžadující systémovou terapii během 2 let před screeningem. (Výjimky: rakovina kůže nemelanomu, in situ melanom, in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ prsu nebo lokalizovanou a předpokládanou léčenou rakovinu prostaty; účastníci na dlouhodobou antimornální terapii pro předchozí malignitu jsou povoleni, pokud jsou povoleny, pokud jsou povoleny, pokud jsou povoleny, pokud jsou povoleny, pokud jsou povoleny Malignita nebyla aktivní během předchozích 2 let).
17. Historie nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, chirurgické nebo lékařské terapii nebo laboratorních abnormalitách, které by mohly zmást výsledky studie, způsobují, že studijní léčiva je nebezpečná, zasahuje do zapojení účastníka po celou dobu trvání studie, nebo ztěžuje monitorování AES takový, že podle názoru ošetřujícího lékaře není v nejlepším zájmu účastníka zúčastnit