Фаза 1, первое в человеке исследование OKN4395 и пембролизумаба у пациентов с твердыми опухолями (INVOKE)

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденное заболевание, местно-распространенное или метастатическое:

   Для фазы 1А:

   Солидная опухоль, для которой стандартные варианты лечения недоступны, больше не эффективны, отвергаются или не переносятся.

   Для фазы 1B:

   • Когорта 1: Саркома (фиброзная саркома [миксофибросаркома или одиночная фиброзная опухоль], дедифференцированная липосаркома, недифференцированная плеоморфная саркома или плеоморфная саркома), которая либо резистентна к стандартному лечению, либо прогрессирует на нем, с предшествующим не более чем 3 линиями системной терапии. Пациенты с одиночной фиброзной опухолью могут быть включены в исследование без предварительного лечения, если, по мнению исследователя, это отвечает интересам участника и не существует или не доступен установленный стандарт лечения.
   • Когорта 2: плоскоклеточная NSCLC, с предыдущей химиотерапией на основе платины и предыдущей режимом PD- (L) 1 (если только не имеет права/не желая получать такую ​​терапию), и не более 2 предыдущих линий системной терапии. Когда известно, статус PD-L1 должен быть предоставлен.
   • Когорта 3: Злокачественная мезотелиома с предшествующей химиотерапией на основе платины и предыдущим режимом PD-(L)1 CPI (если только он не имеет права/не желает получать такую ​​терапию) и не более 2 предшествующих линий системной терапии. Если он известен, следует указать статус PD-L1.
   • Когорта 4: HNSCC (полость рта, ротоглотка, гортань, гипофарин), с предыдущим режимом, содержащим PD- (L) 1 CPI (если не имеет права/нежелания получать такую ​​терапию), и не более 3
2. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
3. Восстановление любого медицински значимого НЯ/ИНЯ после предыдущего режима лечения (определяется как восстановление до уровня степени ≤1 по CTCAE версии 5.0 до скрининга или хронических стабильных НЯ степени 2 [без ухудшения до степени >2 в течение >3 месяцев до скрининга) ]).
4. Одно или несколько новых или растущих опухолевых поражений, поддающихся безопасной биопсии (исходно подходящий архивный образец, полученный при отсутствии лечения и в течение 1 года [Фаза 1а] или в течение 90 дней и после последнего применения предыдущей системной терапии [Фаза 1а] Фаза 1b] подходит). Кроме того (где это применимо) требуется архивная биопсия опухоли, собранная до начала лечения первой линии в случае метастатического поражения (но необязательно).
5. По крайней мере, одно целевое поражение, измеряемое на RECIST 1.1, как отмечалось местными исследователями/радиологами.
6. Способность глотать и сохранять OKN4395 в качестве перорального препарата без значительных желудочно-кишечных нарушений, которые могут повлиять на всасывание.
7. Готовность и способность соблюдать рандомизацию и требования оценки пищевого эффекта (только фаза 1B когорта 1).

8. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция (по данным местных лабораторных исследований):

   1. Гематологические показатели: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥75 × 109/л и гемоглобин ≥8 г/дл.
   2. Почечные переменные: клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин1
   3. Печеночные показатели: общий билирубин сыворотки <1,5 × ВГН, АСТ и АЛТ <3 × ВГН и ЩФ <2,5 × ВГН; за исключением гипербилирубинемии при синдроме Жильбера (участники с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин сыворотки ≤5 × ВГН и прямой билирубин ≤1,5 ​​× ВГН)
   4. Сывороточный альбумин ≥30 г/л

Критерии исключения:

1. Продолжающаяся или недавняя противоопухолевая терапия в течение следующего срока до первой дозы учебного препарата:

   1. Химиотерапия, АЦП или другие антитела < 21 дня
   2. Иммунотерапия или клеточная терапия < 28 дней
   3. Лучевая терапия (паллиативное излучение боли в кости <48 часов; стереотаксическое или небольшое облучение головного мозга <7 дней; все другие лучевые терапии <14 дней)
   4. TKI или любая другая противоопухолевая терапия <5 периодов полураспада или <7 дней, в зависимости от того, что дольше
2. Метастазирование центральной нервной системы (рентгенологически прогрессирующее или клиническое симптоматическое, или требует иммуносупрессивной терапии [включая стероиды низкой дозы]).
3. Любая активная инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая), требующая внутривенной системной терапии.
4. Нестабильная ХОБЛ определяется как частые или тяжелые обострения по усмотрению исследователя.
5. Известный активный HBV или HCV -инфекция или положительный тест (ы) в соответствии с наведением CDC (Центры для контроля и профилактики заболеваний, 2023, 2024) или ВИЧ -инфекции с помощью количества лимфоцитов CD4 <350 клеток/мкл во время скрининга или неспособности достичь и Поддерживать вирусологическую подавление, определяемое как подтвержденный уровень РНК ВИЧ <50 или нижний предел обнаружения с помощью локального доступного анализа во время скрининга и не менее 12 недель до скрининга. Никаких испытаний не требуется, если не указано или не указано местными властями.
6. Известная история нарушений кровотечений, INR ≥1,5 × ULN при скрининге (или INR и/или APTT в терапевтическом диапазоне, если при антикоагуляционной терапии), или в анамнезе желудочно -кишечного кровотечения (воспалительное, язвенное или дивертикулярное) в течение последних 2 лет.
7. Известная инфекция H. pylori без доказательств эрадикации по крайней мере за 2 месяца до скрининга.
8. Системное лечение любым препаратом, которое, как известно, влияет на рН желудочно -кишечного тракта в течение 7 дней (ИПП) или 12 часов (антагонисты H2) первой дозы OKN4395.
9. Острое лечение любой системной стероидной терапией (> 10 мг преднизона эквивалента) или любым кортикостероидным лекарством в течение 14 дней после первой дозы OKN4395 для любого состояния.
10. Для участников планировалось получить комбинированную терапию: продолжающаяся и история активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения за последние 2 года (то есть с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероиды или иммунодепрессивные препараты). Любая заместительная терапия (т.е. Тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами для недостаточности надпочечников или гипофиза и т. Д.) Не считается формой системного лечения и допускается. Участники с гипертиреозом или гипотиреозом, но также допускаются стабильны для замены гормонов.
11. Системное лечение НПВП, ингибиторами ЦОГ-2 или синтетическими простагландинами в течение 5 периодов полураспада до первой дозы OKN4395 (разрешается ацетилсалициловая кислота ≤ 160 мг/день или 325 мг ≤ 3 раза в неделю).
12. Системное лечение сильными ингибиторами/индукторами ферментов CYP и UGT в течение 14 дней после первой дозы OKN4395.
13. QTCF интервал> 450 мс на основе среднего значения центральных трехкратных показаний.
14. Известная гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам препарата OKN4395 или пембролизумабу (для комбинированных когорт).
15. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат теста на беременность с помощью тест-полоски в моче до начала исследуемого лечения (можно сделать во время визита C1-D1).
16. Доказательства любого другого активного злокачественного новообразования, требующего системной терапии в течение 2 лет до скрининга. (Исключения: немеланомный рак кожи, меланома in situ, рак шейки матки in situ, протоковая карцинома молочной железы in situ или локализованный и предположительно излеченный рак простаты; участники, получающие длительную антигормональную терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, допускаются, если злокачественное новообразование не было активным в течение предшествующих 2 лет).
17. История или текущие доказательства любого состояния, хирургической или медицинской терапии или лабораторных аномалий, которые могут смешать результаты исследования, сделать изучение Управления по лекарствам опасным, мешать участию участника на полную продолжительность исследования или затруднить контроль AES, что, по мнению лечащего врача, не отвечает наилучшим интересам участника участвовать