Uno studio di Fase 1, il primo sull’uomo, su OKN4395 e Pembrolizumab in pazienti con tumori solidi (INVOKE)

Criteri di inclusione:

1. Malattia confermata istologicamente o citologicamente, localmente avanzata o metastatica:

   Per la fase 1a:

   Tumore solido per il quale le opzioni terapeutiche standard non sono disponibili, non sono più efficaci, rifiutate o non tollerate.

   Per la fase 1b:

   • Coorte 1: Sarcoma (sarcoma fibroso [mixofibrosarcoma o tumore fibroso solitario], liposarcoma dedifferenziato, sarcoma pleomorfo indifferenziato o sarcoma pleomorfo), refrattario o in progressione rispetto allo standard di cura, con non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica. I pazienti con un tumore fibroso solitario possono essere inclusi nello studio senza trattamento preventivo se, a giudizio dello sperimentatore, è nel migliore interesse del partecipante e non esiste o non è disponibile uno standard di cura stabilito.
   • COHORT 2: NSCLC squamoso, con precedente chemioterapia a base di platino e un precedente regime CPI PD- (L) 1 (a meno che non non sia ammissibile/non disposto a ricevere tali terapie) e non più di 2 linee precedenti di terapia sistemica. Quando noto, dovrebbe essere fornito lo stato PD-L1.
   • Coorte 3: mesotelioma maligno, con precedente chemioterapia a base di platino e un precedente regime CPI PD-(L)1 (a meno che non sia idoneo/non voglia ricevere tali terapie) e non più di 2 linee precedenti di terapia sistemica. Se noto, dovrebbe essere fornito lo stato PD-L1.
   • Coorte 4: HNSCC (cavità orale, orofaringe, laringe, ipofaringe), con un precedente regime contenente un CPI PD-(L)1 (a meno che non idoneo/non disposto a ricevere tali terapie) e non più di 3
2. Stato delle prestazioni ECOG di 0 o 1.
3. Recupero da qualsiasi AE/IRAE rilevante dal punto di vista medico dal precedente regime di trattamento (definito come recupero al livello di grado ≤1 per CTCAE V 5.0 prima dello screening, o cronico, stabile, di eventi avversi di grado 2 [non ha peggiorato il grado> 2 per> 3 mesi prima dello screening ]).
4. Una o più lesioni tumorali nuove o in crescita suscettibili di una biopsia sicura (al basale, un esemplare di archivio adatto ottenuto quando non si sottopone in trattamento e entro 1 anno [Fase 1A] o entro 90 giorni e dopo l'ultima somministrazione della precedente terapia sistemica [ Fase 1B] è adatto). Inoltre (ove applicabile) è richiesta una biopsia tumorale archivistica raccolta prima dell'inizio del trattamento di prima linea nell'impostazione metastatica (ma facoltativa).
5. Almeno una lesione target misurabile da RECIST 1.1, come notato da investigatori/radiologi locali.
6. La capacità di deglutire e trattenere OKN4395 come farmaco orale senza anomalie gastrointestinali significative che potrebbero alterare l'assorbimento.
7. La volontà e la capacità di conformarsi alla randomizzazione e ai requisiti di valutazione degli effetti alimentari (solo coorte 1b 1b 1).

8. Funzionalità ematologica, renale ed epatica adeguata (sulla base di valutazioni di laboratorio locali):

   1. Variabili ematologiche: conteggi di neutrofili assoluti ≥1,5 × 109 /L, conta piastriniche ≥75 × 109 /L e emoglobina ≥8 g /dl
   2. Variabili renali: clearance della creatinina ≥ 60 ml/min1
   3. Variabili epatiche: bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN, AST e ALT ≤3 × ULN e ALP ≤2,5 × ULN; ad eccezione dell'iperbilirubinemia della sindrome di Gilbert (i partecipanti con la sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilirubina sierica totale ≤ 5 × ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
   4. Albumina sierica ≥30 g/l

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale in corso o recente entro il seguente intervallo di tempo prima della prima dose del farmaco in studio:

   1. Chemioterapia, ADC o altri anticorpi < 21 giorni
   2. Immunoterapia o terapia cellulare <28 giorni
   3. Radioterapia (radiazione palliativa per dolore osseo <48 ore; irradiazione cerebrale stereotassica o a piccolo campo <7 giorni; tutte le altre radioterapie <14 giorni)
   4. TKI o qualsiasi altra terapia antitumorale < 5 emivite o < 7 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo
2. Metastasi del sistema nervoso centrale (radiologicamente progressive o clinicamente sintomatiche o che richiedono terapie immunosoppressive [comprese steroidi a bassa dose]).
3. Qualsiasi infezione attiva (batterica, virale, fungina) che richiede terapia sistemica IV.
4. BPCO instabile definita come riacutizzazioni frequenti o gravi a discrezione dello sperimentatore.
5. Infezione attiva nota da HBV o HCV o test positivi secondo le linee guida del CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, 2023, 2024) o infezione da HIV con conta dei linfociti CD4 <350 cellule/μL al momento dello screening o mancato raggiungimento e mantenere la soppressione virologica definita come livello confermato di HIV RNA < 50 o limite inferiore di rilevamento mediante il test locale disponibile al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening Proiezione. Non è richiesto alcun test a meno che non sia indicato dal punto di vista medico o imposto dalle autorità locali.
6. Anamnesi nota di disturbi emorragici, INR ≥ 1,5 × ULN allo screening (o INR e/o aPTT entro l'intervallo terapeutico se in terapia anticoagulante) o anamnesi di sanguinamento gastrointestinale (infiammatorio, ulcerativo o diverticolare) negli ultimi 2 anni.
7. Conosciuta l'infezione da H. pylori senza prova di eradicazione almeno 2 mesi prima dello screening.
8. Trattamento sistemico con qualsiasi farmaco noto per influenzare il pH gastrointestinale entro 7 giorni (PPI) o 12 ore (antagonisti H2) dalla prima dose di OKN4395.
9. Trattamento acuto con qualsiasi terapia steroidea sistemica (>10 mg equivalenti di prednisone) o qualsiasi farmaco corticosteroide entro 14 giorni dalla prima dose di OKN4395 per qualsiasi condizione.
10. Per i partecipanti che intendono ricevere una terapia di combinazione: malattia autoimmune attiva in corso e anamnestica che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Qualsiasi terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Sono ammessi anche partecipanti con ipertiroidismo o ipotiroidismo ma stabili con la terapia ormonale sostitutiva.
11. Trattamento sistemico con FANS, inibitori della COX2 o prostaglandine sintetiche entro 5 emivite prima della prima dose di OKN4395 (è consentito acido acetilsalicilico ≤ 160 mg/giorno o 325 mg ≤ 3 volte/settimana).
12. Trattamento sistemico con forti inibitori/induttori degli enzimi CYP e UGT entro 14 giorni dalla prima dose di OKN4395.
13. Intervallo QTCF di> 450 ms basato sulla media delle letture triplicate centrali.
14. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente della formulazione OKN4395 o pembrolizumab (per coorti di combinazione).
15. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'inizio del trattamento in studio (può essere eseguito alla visita C1-D1).
16. Evidenza di qualsiasi altra neoplasia attiva che richiede terapia sistemica nei 2 anni precedenti lo screening. (Eccezioni: cancro della pelle non melanoma, melanoma in situ, cancro della cervice in situ, carcinoma duttale in situ della mammella o cancro della prostata localizzato e presunto guarito; i partecipanti in terapia antiormonale a lungo termine per una precedente neoplasia sono ammessi se la neoplasia non è stata attiva nei 2 anni precedenti).
17. Storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia chirurgica o medica o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, rendere pericolosa la somministrazione di farmaci per lo studio, interferire con il coinvolgimento del partecipante per l'intera durata dello studio AES tale che, secondo l'opinione del medico curante, non è nel migliore interesse del partecipante partecipare