En fase 1, første-i-menneske-studie av OKN4395 og Pembrolizumab hos pasienter med solide svulster (INVOKE)

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet sykdom, lokalt avansert eller metastatisk:

   For fase 1a:

   Solid svulst som standardbehandlingsalternativer ikke er tilgjengelige, ikke lenger effektive, nektet eller ikke tolereres.

   For fase 1b:

   • Kohort 1: Sarkom (fibrøst sarkom [myxofibrosarkom eller solitær fibrøs svulst], dedifferensiert liposarkom, udifferensiert pleomorft sarkom eller pleomorft sarkom), som enten er refraktær mot eller utvikler seg med standardbehandling før behandling med system 3, med ikke mer enn behandlingslinjer for system 3. Pasienter med en solitær fibrøs svulst kan inkluderes i studien uten forutgående behandling dersom det etter utrederens mening er i deltakerens beste interesse og ingen etablert standard for behandling eksisterer eller er tilgjengelig.
   • Kohort 2: Squamous NSCLC, med tidligere platinabasert kjemoterapi og et tidligere PD-(L)1 CPI-regime (med mindre du ikke er kvalifisert/uvillig til å motta slike terapier), og ikke mer enn 2 tidligere linjer med systemisk terapi. Når kjent, bør PD-L1-status oppgis.
   • Kohort 3: Ondartet mesothelioma, med tidligere platinabasert cellegift og et tidligere PD- (L) 1 CPI-regime (med mindre ikke kvalifisert/uvillig til å motta slike terapier), og ikke mer enn 2 tidligere systemer med systemisk terapi. Når det er kjent, bør PD-L1-status gis.
   • Kohort 4: HNSCC (munnhule, orofarynx, strupehode, hypopharynx), med et tidligere regime som inneholder en PD-(L)1 CPI (med mindre du ikke er kvalifisert/uvillig til å motta slike terapier), og ikke mer enn 3
2. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
3. Gjenoppretting fra medisinsk relevant AE/IRAE fra tidligere behandlingsregime (definert som utvinning til grad ≤1 nivå per CTCAE V 5.0 før screening, eller kronisk, stabil, grad 2 AE -er [ikke forverret til klasse> 2 i> 3 måneder før screening ]).
4. En eller flere nye eller voksende tumorlesjoner som er mulig for en sikker biopsi (ved baseline, et passende arkivprøve oppnådd når det ikke er under behandling og innen 1 år [fase 1A], eller innen 90 dager og etter den siste administrasjonen av den tidligere systemiske terapien [[ Fase 1b] er egnet). I tillegg (der det er aktuelt), blir en arkivtumorbiopsi samlet inn før starten av første linjebehandling i den metastatiske innstillingen blir bedt om (men valgfritt).
5. Minst ett mållesjon målbar av RECIST 1.1 som bemerket av lokale etterforskere/radiologer.
6. Evnen til å svelge og beholde OKN4395 som oral medisin uten betydelige gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon.
7. Viljen og evnen til å etterkomme mateffektvurderingen randomisering og krav (kun fase 1b kohort 1).

8. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon (basert på lokale laboratorievurderinger):

   1. Hematologiske variabler: Absolute neutrophil teller ≥1,5 × 109 /L, blodplatetall ≥75 × 109 /l, og hemoglobin ≥8 g /dL
   2. Nyrevariabler: kreatininclearance ≥ 60 ml/min1
   3. Levervariabler: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN, AST og ALT ≤3 × ULN, og ALP ≤2,5 × ULN; bortsett fra hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom (deltakere med Gilberts syndrom kan inkluderes hvis total serumbilirubin ≤5× ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   4. Serumalbumin ≥30 g/l

Eksklusjonskriterier:

1. Pågående eller nyere kreftbehandling innen den følgende tidsrammen før den første dosen av studiemedisin:

   1. Kjemoterapi, ADC eller andre antistoffer < 21 dager
   2. Immunterapi eller celleterapi < 28 dager
   3. Strålebehandling (palliativ stråling for beinsmerter <48 timer; stereotaktisk eller liten felthjernebestråling <7 dager; all annen strålebehandling <14 dager)
   4. TKI eller annen kreftbehandling < 5 halveringstider eller < 7 dager, avhengig av hva som er lengst
2. Metastaser i sentralnervesystemet (radiologisk progressiv, eller klinisk symptomatisk, eller krever immunsuppressive terapier [inkludert lavdose steroider]).
3. Enhver aktiv infeksjon (bakteriell, viral, sopp) som krever IV systemisk terapi.
4. Ustabil KOLS definert som hyppige eller alvorlige eksacerbasjoner etter utrederens skjønn.
5. Kjent aktiv HBV- eller HCV -infeksjon eller positiv test (er) i henhold til CDC -veiledning (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) eller HIV -infeksjon med CD4 -lymfocyttantall <350 celler/μL ved screening, eller manglende oppnåelse Oppretthold virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA -nivå <50 eller nedre deteksjonsgrense ved den lokale tilgjengelige analysen ved screeningstidspunktet og i minst 12 uker før screening. Ingen testing er nødvendig med mindre medisinsk indikert eller pålagt av lokale myndigheter.
6. Kjent historie med blødningsforstyrrelser, INR ≥1,5 × ULN ved screening (eller INR og/eller APTT innenfor terapeutisk område hvis på antikoagulasjonsbehandling), eller en historie med gastrointestinal blødning (inflammatorisk, ulcerativ eller divertikulær) i løpet av de siste 2 årene.
7. Kjent H. pylori-infeksjon uten bevis for utryddelse minst 2 måneder før screening.
8. Systemisk behandling med ethvert medikament som er kjent for å påvirke gastrointestinal pH i løpet av 7 dager (PPI) eller 12 timer (H2 -antagonister) av første dose OKN4395.
9. Akutt behandling med en hvilken som helst systemisk steroidbehandling (>10 mg prednisonekvivalent), eller en hvilken som helst kortikosteroidmedisin innen 14 dager etter første dose OKN4395 for enhver tilstand.
10. For deltakere som planla å motta kombinasjonsbehandling: pågående og historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. ved bruk av sykdomsmodifiseringsmidler, kortikosteroider eller immunsuppressive medisiner). Enhver erstatningsbehandling (dvs. Tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for adrenal eller hypofyseinsuffisiens, etc.) regnes ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt. Deltakere med hypertyreose eller hypotyreose, men som er stabile på hormonerstatning er også tillatt.
11. Systemisk behandling med NSAIDs, COX2-hemmere eller syntetiske prostaglandiner innen 5 halveringstider før første dose OKN4395 (acetylsalisylsyre ≤ 160 mg/dag, eller 325 mg ≤ 3 ganger/uke er tillatt).
12. Systemisk behandling med sterke hemmere/induktorer av CYP- og UGT-enzymer innen 14 dager etter første dose OKN4395.
13. QTcF-intervall på > 450 ms basert på gjennomsnittet av de sentrale triplikatavlesningene.
14. Kjent overfølsomhet overfor alle hjelpestoffer av OKN4395-formuleringen eller pembrolizumab (for kombinasjonskohorter).
15. Gravide eller ammende kvinner. Kvinner med fødselspotensial må ha en negativ serum graviditetstest ved screening og ha en negativ en urin-dipestick graviditetstest før initiering av studiebehandling (kan gjøres på C1-D1-besøk).
16. Bevis for annen aktiv malignitet som krever systemisk behandling innen 2 år før screening. (Unntak: ikke-melanom hudkreft, in situ melanom, in situ livmorhalskreft, duktalt karsinom in situ i brystet, eller lokalisert og antatt helbredet prostatakreft; deltakere på langvarig antihormonbehandling for en tidligere malignitet er tillatt hvis maligniteten har ikke vært aktiv i løpet av de siste 2 årene).
17. Historie eller aktuelle bevis på enhver tilstand, kirurgisk eller medisinsk terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, gjøre studiemedisinadministrasjon farlig, forstyrre deltakerens engasjement for full varighet av studien, eller gjøre det vanskelig å overvåke Aes slik at det, etter den behandlende legenes mening, ikke er i deltakerens beste interesse å delta