Une étude de phase 1, premier humaine de l'OKN4395 et du pembrolizumab chez les patients atteints de tumeurs solides (INVOKE)

Critères d'intégration :

1. Maladie confirmée histologiquement ou cytologiquement, localement avancée ou métastatique :

   Pour la phase 1A:

   Tumeur solide pour laquelle les options thérapeutiques standards ne sont pas disponibles, plus efficaces, refusées ou non tolérées.

   Pour la phase 1B:

   • Cohorte 1: sarcome (sarcome fibreux [myxofibrosarcome ou tumeur fibreuse solitaire], liposarcome dédifférencié, sarcome pléomorphe indifférencié ou sarcome pléomorphe), soit réfractaire à ou progressant en standard de soins, sans 3 lignes antérieures de thérapie systémique. Les patients atteints d'une tumeur fibreuse solitaire peuvent être inclus dans l'étude sans traitement préalable si, de l'avis de l'investigateur, il est dans le meilleur intérêt du participant et qu'aucune norme de soins établie n'existe ou n'est disponible.
   • Cohorte 2 : CPNPC épidermoïde, avec une chimiothérapie antérieure à base de platine et un régime antérieur PD-(L)1 CPI (sauf si non éligible/refusé de recevoir de telles thérapies), et pas plus de 2 lignes antérieures de thérapie systémique. Lorsqu’il est connu, le statut PD-L1 doit être fourni.
   • Cohorte 3 : Mésothéliome malin, avec une chimiothérapie antérieure à base de platine et un régime PD-(L)1 CPI antérieur (sauf si non éligible/refusé de recevoir de telles thérapies), et pas plus de 2 lignes antérieures de thérapie systémique. Lorsqu’il est connu, le statut PD-L1 doit être fourni.
   • Cohorte 4 : HNSCC (cavité buccale, oropharynx, larynx, hypopharynx), avec un schéma thérapeutique antérieur contenant un CPI PD-(L)1 (sauf si non éligible/refusé de recevoir de telles thérapies), et pas plus de 3
2. État de performance ECOG de 0 ou 1.
3. Récupération de tout AE / IRAE médicalement pertinent à partir du schéma de traitement précédent (défini comme la récupération au niveau ≤ 1 niveau par CTCAE V 5.0 avant le dépistage, ou chronique, stable, AES de grade 2 [non aggravé à grade> 2 pendant> 3 mois avant le dépistage ]).
4. Une ou plusieurs lésions tumorales nouvelles ou en croissance pouvant faire l'objet d'une biopsie sûre (au départ, un échantillon d'archive approprié obtenu sans traitement et dans un délai d'un an [Phase 1a], ou dans les 90 jours et après la dernière administration du traitement systémique précédent [ La phase 1b] convient). De plus (le cas échéant), une biopsie tumorale archivée réalisée avant le début du traitement de première intention en contexte métastatique est demandée (mais facultative).
5. Au moins une lésion cible mesurable par RECIST 1.1 comme indiqué par les chercheurs / radiologues locaux.
6. La capacité d'avaler et de retenir OKN4395 en tant que médicament oral sans anomalies gastro-intestinales significatives susceptibles d'altérer l'absorption.
7. La volonté et la capacité de se conformer à la randomisation et aux exigences de l'évaluation des effets alimentaires (phase 1b, cohorte 1 uniquement).

8. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate (sur la base des évaluations de laboratoire local) :

   1. Variables hématologiques : nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109 /L, nombre de plaquettes ≥75 × 109 /L et hémoglobine ≥8 g/dL
   2. Variables rénales : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min1
   3. Variables hépatiques: bilirubine sérique totale ≤1,5 ​​× uln, AST et alt ≤3 × uln et alp ≤2,5 × uln; À l'exception de l'hyperbilirubinémie du syndrome de Gilbert (les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine sérique totale ≤5 × uln et la bilirubine directe ≤1,5 ​​x uln)
   4. Albumine sérique ≥30 g/L

Critères d'exclusion :

1. Thérapie anticancéreuse en cours ou récente dans le délai suivant avant la première dose de médicament d'étude:

   1. Chimiothérapie, ADC ou autres anticorps <21 jours
   2. Immunothérapie ou thérapie cellulaire < 28 jours
   3. Radiothérapie (radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses < 48 heures ; irradiation cérébrale stéréotaxique ou à petit champ < 7 jours ; toute autre radiothérapie < 14 jours)
   4. ITK ou tout autre traitement anticancéreux < 5 demi-vies ou < 7 jours, selon la période la plus longue
2. Métastases du système nerveux central (radiologiquement progressive ou cliniquement symptomatique, ou nécessitant des thérapies immunosuppressives [y compris des stéroïdes à faible dose]).
3. Toute infection active (bactérien, viral, fongique) nécessitant une thérapie systémique IV.
4. La MPOC instable définie comme des exacerbations fréquentes ou sévères par discrétion d'investigation.
5. Une infection active du VHB ou du VHC connue ou un (s) test positif conformément aux directives du CDC (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) ou une infection par le VIH par le nombre de lymphocytes CD4 <350 cellules / μl au moment du dépistage, ou l'incapacité à atteindre et Maintenir la suppression virologique définie comme le niveau de l'ARN du VIH confirmé <50 ou moins la limite de détection par le test disponible local au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage. Aucun test n'est requis, sauf indication médicale ou mandatée par les autorités locales.
6. Antécédents connus de troubles hémorragiques, INR ≥ 1,5 × LSN au moment du dépistage (ou INR et/ou aPTT dans la plage thérapeutique en cas de traitement anticoagulant) ou antécédents d'hémorragie gastro-intestinale (inflammatoire, ulcéreuse ou diverticulaire) au cours des 2 dernières années.
7. Infection connue de H. pylori sans preuve d'éradication au moins 2 mois avant le dépistage.
8. Traitement systémique avec tout médicament connu pour avoir un impact sur le pH gastro-intestinal dans les 7 jours (IPP) ou 12 heures (antagonistes H2) de la première dose d'OKN4395.
9. Traitement aigu avec toute thérapie stéroïdienne systémique (> 10 mg de prednisone équivalent), ou tout médicament corticostéroïde dans les 14 jours suivant la première dose d'OKN4395 pour toute condition.
10. Pour les participants prévus de recevoir une thérapie combinée: en cours et des antécédents de maladies auto-immunes actives qui ont nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Toute thérapie de remplacement (c'est-à-dire La thyroxine, l'insuline ou le traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou l'hypophyse, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Les participants souffrant d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie, mais qui sont stables sur le remplacement des hormones sont également autorisés.
11. Traitement systémique avec des AINS, des inhibiteurs de la COX2 ou des prostaglandines synthétiques dans les 5 demi-vies précédant la première dose d'OKN4395 (l'acide acétylsalicylique ≤ 160 mg/jour ou 325 mg ≤ 3 fois/semaine est autorisé).
12. Traitement systémique avec de forts inhibiteurs / inducteurs des enzymes CYP et UGT dans les 14 jours suivant la première dose de OKN4395.
13. Intervalle QTCF de> 450 ms en fonction de la moyenne des lectures centrales en triple.
14. Hypersensibilité connue à l'un des excipients de la formulation OKN4395 ou au pembrolizumab (pour les cohortes combinées).
15. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et avoir un test de grossesse par bandelette urinaire négatif avant le début du traitement à l'étude (peut être effectué lors de la visite C1-D1).
16. Preuve de toute autre tumeur maligne active nécessitant une thérapie systémique au cours des 2 années précédant le dépistage. (Exceptions: cancer de la peau non mélanome, mélanome in situ, cancer du col de l'utérus in situ, carcinome canalaire in situ du sein, ou un cancer de la prostate durci et présumé durci; les participants en thérapie anti-hormonal à long terme pour une tumeur maligne antérieure sont autorisées si La malignité n'a pas été active au cours des 2 années précédentes).
17. Les antécédents ou les preuves actuelles de toute condition, thérapie chirurgicale ou médicale ou anomalies de laboratoire qui pourraient confondre les résultats de l'étude, rendre dangereux à l'étude de l'étude, interférer avec l'implication du participant pendant toute la durée de l'étude ou rendre difficile la surveillance de surveiller AES tel que, de l'avis du médecin traitant, il n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer