Un primer estudio de fase 1 en humanos de OKN4395 y pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos (INVOKE)

Criterios de inclusión:

1. Enfermedad confirmada histológica o citológicamente, localmente avanzada o metastásica:

   Para la Fase 1a:

   Tumor sólido para el cual las opciones de tratamiento estándar no están disponibles, ya no son efectivas, se rechazan o no se toleran.

   Para la Fase 1b:

   • Cohorte 1: sarcoma (sarcoma fibroso [mixofibrosarcoma o tumor fibroso solitario], liposarcoma desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado o sarcoma pleomórfico), que es refractario o progresa con el tratamiento estándar, sin más de 3 líneas previas de terapia sistémica. Los pacientes con un tumor fibroso solitario pueden incluirse en el estudio sin tratamiento previo si, en opinión del investigador, es lo mejor para el participante y no existe o está disponible un estándar de atención establecido.
   • Cohorte 2: NSCLC escamosa, con quimioterapia previa basada en platino y un régimen previo de CPI PD- (L) 1 (a menos que no sea elegible/no dispuesto a recibir tales terapias), y no más de 2 líneas anteriores de terapia sistémica. Cuando se conoce, se debe proporcionar el estado PD-L1.
   • Cohorte 3: mesotelioma maligno, con quimioterapia previa basada en platino y un régimen previo de PD-(L)1 CPI (a menos que no sea elegible o no esté dispuesto a recibir dichas terapias), y no más de 2 líneas previas de terapia sistémica. Cuando se conozca, se debe proporcionar el estado de PD-L1.
   • Cohorte 4: HNSCC (cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe), con un régimen previo que contiene un IPD- (L) 1 CPI (a menos que no sea elegible/no dispuesto a recibir tales terapias), y no más de 3
2. Estado de rendimiento de ECOG de 0 o 1.
3. Recuperación de cualquier AE/IRAE médicamente relevante del régimen de tratamiento previo (definido como recuperación al nivel de grado ≤1 por CTCAE V 5.0 antes de la detección, o AES de grado 2 crónico, estable, [no empeorado hasta el grado> 2 durante> 3 meses antes de la detección ]).
4. Una o más lesiones tumorales nuevas o en crecimiento susceptibles de una biopsia segura (al inicio, una muestra de archivo adecuada obtenida cuando no se someten a tratamiento y dentro de 1 año [Fase 1A], o dentro de los 90 días y después de la última administración de la terapia sistémica anterior [[ La fase 1b] es adecuada). Además (cuando corresponda) se solicita una biopsia de tumor de archivo recolectada antes del inicio del tratamiento de primera línea en la configuración metastásica (pero opcional).
5. Al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1 según lo señalado por investigadores/radiólogos locales.
6. La capacidad de tragar y retener OKN4395 como medicamento oral sin anomalías gastrointestinales importantes que puedan alterar la absorción.
7. La voluntad y la capacidad de cumplir con la aleatorización y los requisitos de la evaluación del efecto alimentario (solo la cohorte de fase 1b 1).

8. Función hematológica, renal y hepática adecuada (basada en evaluaciones de laboratorio locales):

   1. Variables hematológicas: recuentos de neutrófilos absolutos ≥1.5 × 109 /L, recuentos de plaquetas ≥75 × 109 /L y hemoglobina ≥8 g /dL
   2. Variables renales: aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min1
   3. Variables hepáticas: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN, AST y ALT ≤3 × LSN y ALP ≤2,5 × LSN; excepto hiperbilirrubinemia del síndrome de Gilbert (se pueden incluir participantes con síndrome de Gilbert si la bilirrubina sérica total ≤5 × LSN y la bilirrubina directa ≤1,5 ​​x LSN)
   4. Albúmina sérica ≥30 g/L

Criterios de exclusión:

1. Terapia contra el cáncer en curso o reciente dentro del siguiente período de tiempo antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Quimioterapia, ADC u otros anticuerpos < 21 días
   2. Inmunoterapia o terapia celular <28 días
   3. Radioterapia (radiación paliativa para el dolor óseo <48 horas; irradiación cerebral estereotáxica o de campo pequeño <7 días; todas las demás radioterapias <14 días)
   4. TKI o cualquier otra terapia contra el cáncer < 5 vidas medias o < 7 días, lo que sea más largo
2. Metástasis del sistema nervioso central (radiológicamente progresivo o clínicamente sintomático, o que requiere terapias inmunosupresoras [incluidos los esteroides de dosis bajas]).
3. Cualquier infección activa (bacteriana, viral, fúngica) que requiera terapia sistémica IV.
4. EPOC inestable definida como exacerbaciones frecuentes o graves según el criterio del investigador.
5. Infección por VHB o VHC activa conocida o prueba (s) positiva (s) según la guía de los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 2023, 2024) o la infección por VIH con recuento de linfocitos CD4 <350 células/μl en el momento de la detección, o no lograr y lograr y lograr Mantenga la supresión virológica definida como el nivel de ARN del VIH confirmado <50 o límite de detección inferior mediante el ensayo local disponible en el momento del detección y al menos 12 semanas antes de la detección. No se requieren pruebas a menos que las autoridades locales indicen o exigieran médicamente.
6. Historia conocida de trastornos hemorrágicos, INR ≥1.5 × Uln en la detección (o INR y/o APTT dentro del rango terapéutico si está en terapia anticoagulación), o antecedentes de sangrado gastrointestinal (inflamatorio, ulcerativo o diverto) en los últimos 2 años.
7. Conocida infección por H. pylori sin prueba de erradicación al menos 2 meses antes de la detección.
8. El tratamiento sistémico con cualquier fármaco que se sabe que impacta el pH gastrointestinal dentro de los 7 días (PPI) o 12 horas (antagonistas H2) de la primera dosis de OKN4395.
9. Tratamiento agudo con cualquier terapia con esteroides sistémicos (>10 mg de equivalente de prednisona) o cualquier medicamento con corticosteroides dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de OKN4395 para cualquier afección.
10. Para los participantes que planean recibir terapia combinada: enfermedad autoinmune activa en curso y con antecedentes que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Cualquier terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido. También se permiten participantes con hipertiroidismo o hipotiroidismo pero que se encuentren estables con reemplazo hormonal.
11. El tratamiento sistémico con AINE, inhibidores de COX2 o prostaglandinas sintéticas dentro de 5 vidas medias antes de la primera dosis de OKN4395 (se permite el ácido acetilsalítico ≤ 160 mg/día, o 325 mg ≤ 3 veces/semana).
12. Tratamiento sistémico con fuertes inhibidores/inductores de enzimas CYP y UGT dentro de los 14 días de la primera dosis de OKN4395.
13. Intervalo QTCF de> 450 ms basado en la media de las lecturas central triplicadas.
14. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de la formulación OKN4395 o pembrolizumab (para cohortes combinadas).
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo con tira reactiva en orina negativa antes del inicio del tratamiento del estudio (se puede realizar en la visita C1-D1).
16. Evidencia de cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores a la selección. (Excepciones: cáncer de piel no melanoma, melanoma in situ, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ de mama o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado; se permiten participantes en terapia antihormonal a largo plazo para una neoplasia maligna previa si la neoplasia maligna no ha estado activa en los 2 años anteriores).
17. Historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia quirúrgica o médica o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, hacer que el estudio sea peligroso la administración de medicamentos, interferir con la participación del participante durante la duración total del estudio, o dificultar la monitorización AES de tal manera que, en opinión del médico tratante, no es lo mejor para el participante participar