Faza 1, pierwsze w ludzkim badaniu OKN4395 i pembrolizumabu u pacjentów z guzami litych (INVOKE)

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona choroba, lokalnie zaawansowana lub przerzutowa:

   Dla fazy 1a:

   Guz stały, dla którego standardowe opcje leczenia nie są dostępne, nie są już skuteczne, odmawiane lub nie tolerowane.

   Dla fazy 1b:

   • Kohorta 1: Mięsak (mięsak włóknisty [myxofibrosarcoma lub samotny guz włóknisty], odróżnicowany tłuszczakomięsak, niezróżnicowany mięsak pleomorficzny lub mięsak pleomorficzny), który jest albo oporny na standardowe leczenie, albo postępuje zgodnie ze standardowym leczeniem, z nie więcej niż 3 wcześniejszymi liniami leczenia systemowego. Pacjenci z pojedynczym guzem włóknistym mogą zostać włączeni do badania bez wcześniejszego leczenia, jeżeli w opinii badacza leży to w najlepszym interesie uczestnika i nie istnieje żaden ustalony standard opieki.
   • Kohorta 2: NSCLC płaskonabłonkowy, z wcześniejszą chemioterapią opartą na platynie i wcześniejszym schematem PD-(L)1 CPI (chyba że nie kwalifikuje się/nie chce otrzymywać takich terapii) i nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia systemowego. Jeśli jest znany, należy podać status PD-L1.
   • Kohorta 3: Międzybłoniak złośliwy, z wcześniejszą chemioterapią opartą na pochodnych platyny i wcześniejszym schematem PD-(L)1 CPI (chyba że nie kwalifikuje się/nie chce otrzymać takiej terapii) i nie więcej niż 2 wcześniejsze linie terapii systemowej. Jeśli jest znany, należy podać status PD-L1.
   • Kohorta 4: HNSCC (jama ustna, część ustno-gardłowa, krtań, gardło dolne), z wcześniejszym schematem obejmującym PD-(L)1 CPI (chyba że nie kwalifikuje się/nie chce otrzymać takiego leczenia) i nie więcej niż 3
2. Status wydajności ECOG 0 lub 1.
3. Powrót do stanu zdrowia po jakimkolwiek medycznie istotnym AE/irAE z poprzedniego schematu leczenia (definiowany jako powrót do poziomu ≤1. według CTCAE wersja 5.0 przed badaniem przesiewowym lub przewlekłe, stabilne AE 2. stopnia [nienasilone do stopnia >2 przez > 3 miesiące przed badaniem przesiewowym) ]).
4. Jedna lub więcej nowych lub rosnących zmian nowotworowych podlegających bezpiecznej biopsji (na początku badania odpowiedni wycinek archiwalny pobrany w okresie niepoddawania leczenia oraz w ciągu 1 roku [faza 1a] lub w ciągu 90 dni i po ostatnim zastosowaniu poprzedniego leczenia systemowego [ Faza 1b] jest odpowiednia). Dodatkowo (w stosownych przypadkach) wymagana jest archiwalna biopsja guza pobrana przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w przypadku przerzutów (ale jest to opcjonalne).
5. Co najmniej jedna zmiana docelowa mierzalna przez RECIST 1.1, jak zauważono lokalnych badaczy/radiologów.
6. Zdolność do połknięcia i zatrzymania OKN4395 jako leku doustnego bez znaczących zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby zmienić wchłanianie.
7. Chęć i zdolność do przestrzegania randomizacji i wymagań dotyczących oceny wpływu żywności (tylko faza 1b, kohorta 1).

8. Odpowiednia funkcja hematologiczna, nerkowa i wątrobowa (na podstawie lokalnych ocen laboratoryjnych):

   1. Zmienne hematologiczne: bezwzględne liczby neutrofili ≥1,5 × 109 /l, liczba płytek krwi ≥75 × 109 /l i hemoglobina ≥8 g /dl
   2. Zmienne nerek: klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min1
   3. Zmienne wątrobowe: całkowita bilirubina surowicy ≤1,5 ​​× ULN, AST i ALT ≤3 × ULN i ALP ≤2,5 × ULN; Z wyjątkiem hiperbilirubinemii zespołu Gilberta (uczestnicy z zespołem Gilberta można uwzględnić, jeśli całkowita bilirubina surowicy ≤5 × ULN i bezpośrednia bilirubina ≤1,5 ​​x łokci)
   4. Albumina surowicy ≥30 g/l

Kryteria wykluczenia:

1. Trwająca lub niedawna terapia przeciwnowotworowa w następującym przedziale czasowym przed pierwszą dawką badanego leku:

   1. Chemioterapia, ADC lub inne przeciwciała < 21 dni
   2. Immunoterapia lub terapia komórkowa < 28 dni
   3. Radioterapia (napromienianie paliatywne w leczeniu bólu kości <48 godzin; napromienianie stereotaktyczne lub małego pola mózgu <7 dni; wszystkie inne radioterapie <14 dni)
   4. TKI lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa z okresem półtrwania < 5 lub < 7 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
2. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (progresywne radiologicznie lub klinicznie objawowe lub wymagające terapii immunosupresyjnych [w tym sterydów o niskiej dawce]).
3. Jakakolwiek aktywna infekcja (bakteryjna, wirusowa, grzybicza) wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
4. Niestabilna POChP zdefiniowana jako częste lub poważne zaostrzenia według dyskrecji badacza.
5. Znane aktywne zakażenie HBV lub HCV lub dodatni wynik testu(ów) zgodnie z wytycznymi CDC (Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom, 2023, 2024) lub zakażenie wirusem HIV z liczbą limfocytów CD4 <350 komórek/µl w momencie badania przesiewowego lub nieosiągnięcie i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV < 50 lub niższy poziom wykrywalności za pomocą lokalnego dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni poprzedzających do Screeningu. Nie są wymagane żadne badania, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia lub na zlecenie władz lokalnych.
6. Znane zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, INR ≥1,5 × GGN w badaniu przesiewowym (lub INR i/lub aPTT w zakresie terapeutycznym w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego) lub krwawienie z przewodu pokarmowego (zapalne, wrzodziejące lub uchyłkowe) w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat.
7. Znane zakażenie H. pylori bez dowodu eradykacji co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym.
8. Leczenie ogólnoustrojowe dowolnym lekiem, o którym wiadomo, że wpływa na pH przewodu pokarmowego w ciągu 7 dni (PPI) lub 12 godzin (antagonistów H2) pierwszej dawki OKN4395.
9. Ostre leczenie dowolną układową terapią steroidową (> 10 mg równoważny prednizonu) lub dowolny lek kortykosteroidowy w ciągu 14 dni od pierwszej dawki OKN4395 dla dowolnego stanu.
10. Dla uczestników planowanych do leczenia skojarzonego: Czynna i aktywna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Jakakolwiek terapia zastępcza (tj. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Dopuszczalne są również osoby z nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy, które są stabilne po terapii hormonalnej.
11. Leczenie ogólnoustrojowe NLPZ, inhibitorami COX2 lub syntetycznymi prostaglandynami w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką OKN4395 (dopuszczalne jest kwas acetylosalicylowy ≤ 160 mg/dzień lub 325 mg ≤ 3 razy w tygodniu).
12. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami/induktorami enzymów CYP i UGT w ciągu 14 dni od pierwszej dawki OKN4395.
13. Odstęp QTcF > 450 ms w oparciu o średnią z centralnych, potrójnych odczytów.
14. Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu OKN4395 lub pembrolizumab (dla kohort skojarzonych).
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z testem paskowym moczu przed rozpoczęciem leczenia badanego (można to zrobić podczas wizyty C1-D1).
16. Dowód na jakiekolwiek inne aktywne nowotwory wymagające terapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat przed badaniem badań przesiewowych. (Wyjątki: rak skóry bez melanoma, czerniak in situ, rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ piersi lub zlokalizowany i domniemany rak prostaty; Złośliwość nie była aktywna w ciągu poprzednich 2 lat).
17. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii chirurgicznej lub medycznej lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą mylić wyniki badania, powodować niebezpieczne podanie leku, zakłócają zaangażowanie uczestnika przez pełny czas badania lub utrudniać monitorowanie AES w taki sposób, że zdaniem lekarza leczenia nie leży w najlepszym interesie uczestnika