Vaihe 1, ensimmäinen OKN4395:n ja pembrolitsumabin tutkimus ihmisillä potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia (INVOKE)

Sisällön kriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu sairaus, paikallisesti edennyt tai metastaattinen:

   Vaiheen 1a:

   Kiinteä kasvain, jolle vakiohoitovaihtoehtoja ei ole saatavana, ne eivät enää ole tehokkaita, hylättyjä tai ei siedettyjä.

   Vaihe 1b:

   • Kohortti 1: Sarkooma (kuituinen sarkooma [myxofibrosarkooma tai yksinäinen kuitukasvain], deiferentoitunut liposarkooma, erittelemätön pleomorfinen sarkooma tai pleomorfinen sarkooma), joka on joko taipumus hoidon tasolla, jolla ei ole enempää kuin 3 etukäteen systeemisen terapian linjaa. Potilaat, joilla on yksinäinen kuitukasvain, voidaan sisällyttää tutkimukseen ilman aikaisempaa hoitoa, jos tutkijan mielestä se on osallistujan edun mukaista eikä vakiintunutta hoitoa ole tai on saatavilla.
   • Kohortti 2: LAVE NSCLC, jolla on aikaisempi platinapohjainen kemoterapia ja aikaisempi PD- (L) 1 CPI -ohjelma (ellei ole kelvollisia/haluamatta tällaisia ​​hoitoja) ja enintään 2 aikaisempaa systeemisen hoidon linjaa. Kun tiedetään, PD-L1-tila tulisi tarjota.
   • Kohortti 3: Pahanlaatuinen mesoteliooma, jolla on aikaisempi platinapohjainen kemoterapia ja aikaisempi PD- (L) 1 CPI -ohjelma (ellei ole kelvollisia/haluamatta tällaisia ​​hoitoja) ja enintään 2 aikaisempaa systeemisen hoidon linjaa. Kun tiedetään, PD-L1-tila tulisi tarjota.
   • Kohortti 4: HNSCC (suun onkalo, orofarynx, kurkunpään, hypofarynx), edellisen ohjelman kanssa, joka sisältää PD- (L) 1 CPI: tä (ellei ole kelvollisia/haluamatta tällaisia ​​hoitoja), ja enintään 3
2. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
3. Toipuminen kaikista lääketieteellisesti merkityksellisistä AE/irAE:stä aiemmasta hoito-ohjelmasta (määritelty toipumisena asteen ≤1 tasolle per CTCAE v 5.0 ennen seulontaa tai kroonisia, stabiileja, asteen 2 haittavaikutuksia [ei pahentunut asteeseen > 2 > 3 kuukautta ennen seulontaa ]).
4. Yksi tai useampi uusi tai kasvainvaurio, joka on sovittu turvalliselle biopsialle (lähtötilanteessa sopiva arkistonäyte, joka on saatu hoidon aikana, ja yhden vuoden kuluessa [vaihe 1A] tai 90 päivän kuluessa ja edellisen systeemisen hoidon viimeisen antamisen jälkeen [ Vaihe 1b] on sopiva). Lisäksi (tarvittaessa) pyydetään arkistokasvaimen biopsia, joka on kerätty ennen ensimmäisen linjan hoidon alkamista metastaattisessa ympäristössä (mutta valinnainen).
5. Ainakin yksi kohdevaurio, joka on mitattavissa RECIST 1.1: llä, kuten paikalliset tutkijat/radiologit huomauttavat.
6. Kyky niellä ja pitää OKN4395 oraalisena lääkityksenä ilman merkittäviä maha -suolikanavan poikkeavuuksia, jotka saattavat muuttaa imeytymistä.
7. Halukkuus ja kyky noudattaa elintarvikevaikutusten arvioinnin satunnaistamista ja vaatimuksia (vain vaiheen 1B kohortti 1).

8. Riittävä hematologinen, munuais- ja maksafunktio (perustuu paikallisiin laboratorioarviointeihin):

   1. Hematologiset muuttujat: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109 /l, verihiutaleiden määrä ≥75 × 109 /l ja hemoglobiini ≥8 g/dl
   2. Munuaismuuttujat: kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min1
   3. Maksamuuttujat: Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN, AST ja ALT ≤3 × ULN ja ALP ≤2,5 × ULN; Lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymän hyperbilirubinemiaa (osallistujat Gilbertin oireyhtymään voidaan sisällyttää, jos seerumin kokonaisbilirubiini ≤5 × uln ja suora bilirubiini ≤1,5 ​​x uln)
   4. Seerumin albumiini ≥30 g/l

Poissulkemiskriteerit:

1. Käynnissä oleva tai viimeaikainen syöpälääke seuraavassa aikataulussa ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkettä:

   1. Kemoterapia, ADC: t tai muut vasta -aineet <21 päivää
   2. Immunoterapia tai soluhoito < 28 päivää
   3. Sädehoito (palliatiivinen sädehoito luukipuun < 48 tuntia; stereotaktinen tai pienikenttäinen aivosäteily < 7 päivää; kaikki muu sädehoito < 14 päivää)
   4. TKI tai mikä tahansa muu syöpälääke <5 puoliintumisaikaa tai <7 päivää, sen mukaan, kumpi on pidempi
2. Keskushermoston etäpesäkkeet (radiologisesti etenevä tai kliinisesti oireinen tai immunosuppressiivisia hoitoja [mukaan lukien pieniannoksiset steroidit] vaativat).
3. Mikä tahansa aktiivinen infektio (bakteeri, virus, sieni), jotka vaativat IV systeemistä terapiaa.
4. Epästabiili keuhkoahtaumatauti määritellään toistuviksi tai vakaviksi pahenemisvaiheiksi tutkijan harkinnan mukaan.
5. Tunnettu aktiivinen HBV- tai HCV-infektio tai positiiviset testit CDC:n ohjeiden mukaisesti (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) tai HIV-infektio, jossa CD4-lymfosyyttien määrä <350 solua/μl seulonnan aikana, tai epäonnistuminen ylläpitää virologista suppressiota, joka määritellään vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi < 50 tai alaraja paikallisella saatavilla olevalla määrityksellä seulonnan aikana ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa. Testejä ei vaadita, ellei se ole lääketieteellisesti osoitettu tai paikallisten viranomaisten määräämä.
6. Tunnettu verenvuotohäiriö, INR ≥ 1,5 × ULN seulonnassa (tai INR ja/tai aPTT terapeuttisella alueella, jos käytössä on antikoagulaatiohoitoa) tai gastrointestinaalinen verenvuoto (tulehduksellinen, haavainen tai divertikulaarinen) viimeisten 2 vuoden aikana.
7. Tunnettu H. pylori -infektio ilman todisteita hävittämisestä vähintään 2 kuukautta ennen seulontaa.
8. Systeeminen hoito millä tahansa lääkkeellä, jonka tiedetään vaikuttavan maha -suolikanavan pH: ta 7 päivän kuluessa (PPI) tai 12 tunnin (H2 -antagonistit) ensimmäisen annoksen OKN4395.
9. Akuutti hoito millä tahansa systeemisellä steroidihoidolla (> 10 mg prednisoniekvivalentti) tai millä tahansa kortikosteroidilääkkeellä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä OKN4395 -annoksesta.
10. Osallistujat, joille suunnitellaan yhdistelmähoitoa: Käynnissä oleva ja historiallinen aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Mikä tahansa korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu. Osallistujat, joilla on hypertyreoosi tai kilpirauhasen vajaatoiminta, mutta joilla on vakaa hormonikorvaushoito, ovat myös sallittuja.
11. Systeeminen tulehduskipulääkkeillä, COX2-estäjillä tai synteettisillä prostaglandiineilla viiden puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä OKN4395-annosta (asetyylisalisyylihappo ≤ 160 mg/vrk tai 325 mg ≤ 3 kertaa/viikko on sallittu).
12. Systeeminen hoito CYP: n ja UGT -entsyymien vahvoilla estäjillä/induktoreilla 14 päivän kuluessa OKN4395: n ensimmäisestä annoksesta.
13. QTcF-väli > 450 ms perustuen keskiarvon kolmen rinnakkaislukeman keskiarvoon.
14. Tunnettu yliherkkyys jollekin OKN4395-formulaation tai pembrolitsumabille (yhdistelmäkohorteille).
15. Raskaana tai imettävät naiset. Kasvatuspotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja heillä on negatiivinen virtsan mittatikun raskaustesti ennen tutkimuksen hoidon aloittamista (voidaan tehdä C1-D1-vierailulla).
16. Todisteet kaikista muista aktiivisesta pahanlaatuisuudesta, joka vaatii systeemistä terapiaa 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa. (Poikkeukset: Ei-melanooman ihosyöpä, in situ -melanooma, in situ -kaulusyöpä, kanavan karsinooma rintojen in situ tai paikallistettu ja oletettu parantunut eturauhassyöpä; osallistujat pitkäaikaiseen hormonaaliseen hoitoon aikaisemman pahanlaatuisuuden vuoksi ovat sallittuja, jos se on sallittua, jos Pahanlaatuisuus ei ole ollut aktiivinen edellisen 2 vuoden aikana).
17. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, kirurgisesta tai lääketieteellisestä hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, tehdä tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai vaikeuttaa seurantaa Sellaiset haitat, joihin hoitavan lääkärin mielestä osallistuminen ei ole osallistujan edun mukaista