Et fase 1, første-i-menneske-studie af OKN4395 og Pembrolizumab hos patienter med solide tumorer (INVOKE)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet sygdom, lokalt avanceret eller metastatisk:

   For fase 1a:

   Solid tumor, for hvilken standardbehandlingsmuligheder ikke er tilgængelige, ikke længere er effektive, nægtet eller ikke tolereres.

   Til fase 1b:

   • Kohorte 1: Sarkom (fibrøst sarkom [myxofibrosarkom eller solitær fibrøs tumor], dedifferentieret liposarkom, udifferentieret pleomorft sarkom eller pleomorft sarkom), der enten er refraktært over for eller skrider frem efter standardbehandling med tidligere behandlingslinjer end system 3. Patienter med en solitær fibrøs tumor kan inkluderes i undersøgelsen uden forudgående behandling, hvis det efter investigators mening er i deltagerens bedste interesse, og der ikke eksisterer eller er tilgængelig en etableret standard for pleje.
   • Kohort 2: Squamous NSCLC, med tidligere platinbaseret kemoterapi og en tidligere PD- (L) 1 CPI-regime (medmindre det ikke er berettiget/uvillig til at modtage sådanne terapier) og ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi. Når det er kendt, skal PD-L1-status leveres.
   • Kohorte 3: Malignt mesotheliom med tidligere platinbaseret kemoterapi og et tidligere PD-(L)1 CPI-regime (medmindre man ikke er kvalificeret/uvillig til at modtage sådanne behandlinger), og ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi. Når det er kendt, skal PD-L1-status angives.
   • Kohort 4: HNSCC (Oral hulrum, Oropharynx, Larynx, Hypopharynx), med et tidligere regime, der indeholder en PD- (L) 1 CPI (medmindre det ikke er berettiget/uvillig til at modtage sådanne terapier), og ikke mere end 3
2. ECOG Performance Status på 0 eller 1.
3. Genopretning fra enhver medicinsk relevant AE/irAE fra tidligere behandlingsregime (defineret som restitution til grad ≤1 niveau pr. CTCAE v 5.0 før screening, eller kroniske, stabile, grad 2 AE'er [ikke forværret til grad >2 i >3 måneder før screening ]).
4. En eller flere nye eller voksende tumorlæsioner, der er modtagelige for en sikker biopsi (ved baseline, en passende arkivprøve opnået, når den ikke er under behandling og inden for 1 år [Fase 1a], eller inden for 90 dage og efter den sidste administration af den tidligere systemiske terapi [ Fase 1b] er egnet). Derudover anmodes der (hvis relevant) om en arkivtumorbiopsi indsamlet før starten af ​​førstelinjebehandlingen i metastaserende omgivelser (men valgfrit).
5. Mindst én mållæsion, der kan måles med RECIST 1.1 som noteret af lokale efterforskere/radiologer.
6. Evnen til at sluge og bevare OKN4395 som en oral medicin uden signifikante mave -tarm abnormaliteter, der kan ændre absorption.
7. Viljen og evnen til at overholde fødevareeffektevalueringens randomisering og krav (kun fase 1B -kohort 1).

8. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion (baseret på lokale laboratorievurderinger):

   1. Hæmatologiske variabler: absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109 /L, blodpladetal ≥75 × 109 /L og hæmoglobin ≥8 g/dL
   2. Nyrevariabler: kreatinin clearance ≥ 60 ml/min1
   3. Levervariable: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN, AST og ALT ≤3 × ULN og ALP ≤2,5 × ULN; bortset fra hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom (deltagere med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total serumbilirubin ≤5× ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   4. Serumalbumin ≥30 g/L

Ekskluderingskriterier:

1. Igangværende eller nylig kræftbehandling inden for følgende tidsramme forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Kemoterapi, ADC'er eller andre antistoffer <21 dage
   2. Immunterapi eller cellulær terapi < 28 dage
   3. Strålebehandling (palliativ stråling mod knoglesmerter <48 timer; stereotaktisk eller lille felt hjernebestråling <7 dage; al anden strålebehandling <14 dage)
   4. TKI eller enhver anden anticancerterapi <5 halveringstider eller <7 dage, alt efter hvad der er længere
2. Centralnervesystemets metastaser (radiologisk fremadskridende eller klinisk symptomatisk eller kræver immunsuppressive terapier [inklusive lavdosis steroider]).
3. Enhver aktiv infektion (bakteriel, viral, svampe), der kræver IV -systemisk terapi.
4. Ustabil KOLS defineret som hyppige eller alvorlige forværringer pr. Undersøgers skøn.
5. Kendt aktiv HBV- eller HCV -infektion eller positive test (er) i henhold til CDC -vejledning (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) eller HIV -infektion med CD4 -lymfocyttælling <350 celler/μL på tidspunktet for screening, eller manglende opnåelse og opnåelse og og ikke opnå Oprethold virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV RNA -niveau <50 eller nedre detektionsgrænse med det lokale tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening. Ingen test er påkrævet, medmindre medicinsk indikeret eller mandat af lokale myndigheder.
6. Kendt anamnese med blødningsforstyrrelser, INR ≥1,5 × ULN ved screening (eller INR og/eller aPTT inden for det terapeutiske område, hvis det er i antikoaguleringsbehandling), eller en historie med gastrointestinal blødning (inflammatorisk, ulcerativ eller divertikulær) inden for de sidste 2 år.
7. Kendt H. pylori-infektion uden bevis for udryddelse mindst 2 måneder før screening.
8. Systemisk behandling med ethvert lægemiddel, der vides at påvirke gastrointestinal pH inden for 7 dage (PPI'er) eller 12 timer (H2-antagonister) efter den første dosis OKN4395.
9. Akut behandling med enhver systemisk steroidbehandling (>10 mg prednisonækvivalent) eller enhver kortikosteroidmedicin inden for 14 dage efter første dosis OKN4395 for enhver tilstand.
10. For deltagere planlagde at modtage kombinationsterapi: løbende og historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. ved anvendelse af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Enhver erstatningsterapi (dvs. Thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Deltagere med hyperthyreoidisme eller hypothyreoidisme, men som er stabile ved udskiftning af hormoner er også tilladt.
11. Systemisk behandling med NSAID'er, COX2-hæmmere eller syntetiske prostaglandiner inden for 5 halveringstider før den første dosis af OKN4395 (acetylsalicylsyre ≤ 160 mg/dag eller 325 mg ≤ 3 gange/uge er tilladt).
12. Systemisk behandling med stærke inhibitorer/inducere af CYP- og UGT-enzymer inden for 14 dage efter første dosis OKN4395.
13. QTcF-interval på > 450 ms baseret på gennemsnittet af de centrale tredobbelte aflæsninger.
14. Kendt overfølsomhed over for eventuelle hjælpestoffer i OKN4395-formuleringen eller pembrolizumab (til kombinationskohorter).
15. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og have en negativ graviditetstest med urinstik før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (kan foretages ved C1-D1 besøg).
16. Bevis for enhver anden aktiv malignitet, der kræver systemisk terapi inden for de 2 år før screening. (Undtagelser: Ikke-melanom hudkræft, in situ melanom, in situ livmoderhalskræft, duktalt karcinom in situ af brystet eller lokaliseret og formodet hærdet prostatacancer; deltagere på langvarig anti-hormonbehandling for en forudgående malignitet er tilladt, hvis Maligniteten har ikke været aktiv inden for de foregående 2 år).
17. Historie eller aktuelle bevis for nogen tilstand, kirurgisk eller medicinsk terapi eller laboratorieafvigelser, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, gøre undersøgelsesmedicinsk administration farligt, forstyrre deltagerens engagement i undersøgelsens fulde varighed eller gøre det vanskeligt at overvåge AES, således at det efter den behandlende læge ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage