En fas 1, första-i-mänsklig studie av OKN4395 och Pembrolizumab hos patienter med solida tumörer (INVOKE)

Inkluderingskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad sjukdom, lokalt avancerad eller metastatisk:

   För fas 1A:

   Solid tumör för vilken standardbehandlingsalternativ inte är tillgängliga, inte längre effektiva, vägras eller inte tolereras.

   För fas 1b:

   • Kohort 1: Sarkom (fibröst sarkom [myxofibrosarkom eller solitär fibrös tumör], dedifferentierat liposarkom, odifferentierat pleomorft sarkom eller pleomorft sarkom), som antingen är refraktärt mot eller fortskrider med standardbehandling, utan mer än systemisk behandling, utan mer än systemisk behandling. Patienter med en ensam fibrös tumör kan inkluderas i studien utan föregående behandling om det, enligt utredarens uppfattning, ligger i deltagarens bästa och det inte finns eller finns någon etablerad vårdstandard.
   • Kohort 2: Squamous NSCLC, med tidigare platinabaserad kemoterapi och en tidigare PD-(L)1 CPI-regim (såvida de inte är berättigade/ovilliga att få sådana terapier), och inte mer än 2 tidigare rader av systemisk terapi. När det är känt ska PD-L1-status tillhandahållas.
   • Kohort 3: Malignt mesoteliom, med tidigare platina-baserad kemoterapi och en tidigare PD- (L) 1 CPI-regim (såvida inte inte är berättigad/ovillig att ta emot sådana terapier), och inte mer än två tidigare systemisk terapi. När den är känd bör PD-L1-status tillhandahållas.
   • Kohort 4: HNSCC (munhåla, orofarynx, struphuvud, hypopharynx), med en tidigare regim som innehåller en PD-(L)1 CPI (såvida den inte är berättigad/ovillig att få sådana terapier), och högst 3
2. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
3. Återhämtning från alla medicinskt relevanta AE/IRE från tidigare behandlingsregim (definieras som återhämtning till klass ≤1 -nivå per CTCAE V 5.0 före screening, eller kronisk, stabil, klass 2 AE [inte förvärras till klass> 2 i> 3 månader före screening ]).
4. En eller flera nya eller växande tumörskador som är mottagliga för en säker biopsi (vid baslinjen, ett lämpligt arkivprov erhållet när det inte genomgår behandling och inom ett år [fas 1A], eller inom 90 dagar och efter den senaste administrationen av den tidigare systemiska terapin [ Fas 1b] är lämplig). Dessutom (i förekommande fall) begärs en arkivtumörbiopsi som samlats in före starten av den första linjebehandlingen i den metastatiska miljön (men valfritt).
5. Minst en målskada som kan mätas med RECIST 1.1 som noterats av lokala utredare/radiologer.
6. Förmågan att svälja och behålla OKN4395 som en oral medicinering utan betydande gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen.
7. Villigheten och förmågan att följa utvärderingen av livsmedelseffektutvärderingen och kraven (endast fas 1B -kohort 1).

8. Tillräcklig hematologisk, njur- och leverfunktion (baserad på lokala laboratoriebedömningar):

   1. Hematologiska variabler: absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109 /L, antal blodplättar ≥75 × 109 /L och hemoglobin ≥8 g/dL
   2. Njurvariabler: kreatinin clearance ≥ 60 ml/min1
   3. Levervariabler: totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN, ASAT och ALT ≤3 × ULN och ALP ≤2,5 × ULN; förutom hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom (deltagare med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt serumbilirubin ≤5× ULN och direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   4. Serumalbumin ≥30 g/L

Uteslutningskriterier:

1. Pågående eller nyligen genomförd anticancerterapi inom följande tidsram före första dosen av studieläkemedlet:

   1. Kemoterapi, ADC eller andra antikroppar <21 dagar
   2. Immunterapi eller cellterapi < 28 dagar
   3. Strålterapi (palliativ strålning för bensmärta <48 timmar; stereotaktisk eller liten fälthjärnbestrålning <7 dagar; all annan strålterapi <14 dagar)
   4. TKI eller någon annan anticancerterapi <5 halvliv eller <7 dagar, beroende på vad som är längre
2. Metastas i centrala nervsystemet (radiologiskt progressivt eller kliniskt symptomatiskt eller kräver immunsuppressiva terapier [inklusive steroider med låg dos]).
3. Varje aktiv infektion (bakteriell, viral, svamp) som kräver IV -systemisk terapi.
4. Instabil KOL definieras som ofta eller allvarliga förvärringar per utredares diskretion.
5. Känd aktiv HBV- eller HCV -infektion eller positiva test (er) enligt CDC -vägledning (centra för sjukdomskontroll och förebyggande, 2023, 2024) eller HIV -infektion med CD4 -lymfocytantal <350 celler/μL vid screening, eller misslyckande med att uppnå och uppnå och uppnå och inte uppnå och Håll virologiskt undertryckande definierat som bekräftat HIV -RNA -nivå <50 eller lägre detektionsgräns av den lokala tillgängliga analysen vid screening och under minst 12 veckor före screening. Ingen testning krävs om inte medicinskt anges eller mandat av lokala myndigheter.
6. Känd historia av blödningsstörningar, INR ≥1,5 × uln vid screening (eller INR och/eller aptt inom terapeutiskt intervall om det är på antikoaguleringsterapi) eller en historia av gastrointestinal blödning (inflammatorisk, sår eller divertikulär) inom de senaste 2 åren.
7. Känd H. pylori -infektion utan bevis på utrotning minst 2 månader före screening.
8. Systemisk behandling med något läkemedel som är känt för att påverka gastrointestinala pH inom 7 dagar (PPI) eller 12 timmar (H2-antagonister) efter den första dosen av OKN4395.
9. Akut behandling med valfri systemisk steroidbehandling (>10 mg prednisonekvivalent) eller någon kortikosteroidmedicin inom 14 dagar efter första dosen OKN4395 för alla tillstånd.
10. För deltagarna planerade att få kombinationsterapi: pågående och historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Eventuell ersättningsterapi (dvs. tyroxin-, insulin- eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjurar eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåtet. Deltagare med hypertyreos eller hypotyreos men som är stabila vid hormonersättning är också tillåtna.
11. Systemisk behandling med NSAID, COX2-hämmare eller syntetiska prostaglandiner inom 5 halveringstider före den första dosen OKN4395 (acetylsalicylsyra ≤ 160 mg/dag, eller 325 mg ≤ 3 gånger/vecka tillåts).
12. Systemisk behandling med starka hämmare/inducerare av CYP- och UGT-enzymer inom 14 dagar efter första dosen OKN4395.
13. QTcF-intervall på > 450 ms baserat på medelvärdet av de centrala triplikatavläsningarna.
14. Känd överkänslighet mot något hjälpämne i OKN4395-formuleringen eller pembrolizumab (för kombinationskohorter).
15. Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ha ett negativt graviditetstest med urinsticka innan studiebehandlingen påbörjas (kan göras vid C1-D1-besök).
16. Bevis på någon annan aktiv malignitet som kräver systemisk terapi inom de två åren före screening. (Undantag: icke-melanom hudcancer, melanom in situ, livmoderhalscancer in situ, kanalcancer in situ i bröstet, eller lokaliserad och antagen botad prostatacancer; deltagare på långvarig anti-hormonell terapi för en tidigare malignitet är tillåtna om om Maligniteten har inte varit aktiv under de senaste två åren).
17. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, kirurgisk eller medicinsk terapi eller laboratorieavvikelser som kan förvirra studiens resultat, göra studieläkemedelsadministrationen farlig, störa deltagarens inblandning under hela studiens varaktighet eller göra det svårt att övervaka Sådana biverkningar att det enligt den behandlande läkarens uppfattning inte ligger i deltagarens bästa att delta