Eine erste Phase-1-Studie am Menschen mit OKN4395 und Pembrolizumab bei Patienten mit soliden Tumoren (INVOKE)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Erkrankung, lokal fortgeschritten oder metastasiert:

   Für Phase 1a:

   Solide Tumor, für die keine Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind, nicht mehr wirksam, abgelehnt oder nicht toleriert werden.

   Für Phase 1B:

   • Kohorte 1: Sarkom (fibröses Sarkom [Myxofibrosarkom oder solitärer fibröser Tumor], dedifferenziertes Liposarkom, undifferenziertes pleomorphes Sarkom oder pleomorphes Sarkom), das entweder auf die Standardtherapie nicht anspricht oder Fortschritte macht, mit nicht mehr als 3 vorherigen systemischen Therapielinien. Patienten mit einem solitären fibrösen Tumor können ohne vorherige Behandlung in die Studie aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes im besten Interesse des Teilnehmers liegt und kein etablierter Behandlungsstandard existiert oder verfügbar ist.
   • Kohorte 2: Plattenepithelkarzinom mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit vorheriger platinbasierter Chemotherapie und einem früheren PD-(L)1-CPI-Regime (es sei denn, Sie sind nicht berechtigt/unwillig, solche Therapien zu erhalten) und nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapielinien. Sofern bekannt, sollte der PD-L1-Status angegeben werden.
   • Kohorte 3: Malignes Mesotheliom mit früherer Chemotherapie auf Platinbasis und einem früheren PD- (L) 1-CPI-Regime (es sei denn, nicht berechtigt/nicht bereit, solche Therapien zu erhalten) und nicht mehr als 2 vorherige Linien der systemischen Therapie. Wenn bekannt ist, sollte der PD-L1-Status bereitgestellt werden.
   • Kohorte 4: HNSCC (Mundhöhle, Oropharynx, Larynx, Hypopharynx) mit einem früheren Regime, das eine PD- (l) 1 CPI enthält (es sei denn, nicht berechtigt/nicht bereit, solche Therapien zu erhalten) und nicht mehr als 3
2. ECOG -Leistungsstatus von 0 oder 1.
3. Erholung von medizinisch relevanten AE/IRAE aus früheren Behandlungsregime (definiert als Erholung zu Grad ≤ 1 Niveau pro CTCAE v 5.0 vor dem Screening oder chronisch, stabil, Grad 2 AEs [nicht für> 3 Monate vor dem Screening auf den Grad> 2 verschlechtert. ]).
4. Eine oder mehrere neue oder wachsende Tumorläsionen, die für eine sichere Biopsie zugeordnet werden können (zu Studienbeginn, ein geeignetes Archivprobe, das bei Nichtbehandlung und innerhalb von 1 Jahr [Phase 1A] oder innerhalb von 90 Tagen und nach der letzten Verabreichung der vorherigen systemischen Therapie [Phase 1A] erhalten wurde [[ Phase 1B] ist geeignet). Zusätzlich (falls zutreffend) wird eine Archiv-Tumorbiopsie, die vor Beginn der Erstlinienbehandlung in der metastatischen Umgebung gesammelt wurde, angefordert (aber optional).
5. Mindestens eine Zielläsion, die durch Recist 1.1 messbar ist, wie von lokalen Forschern/Radiologen festgestellt.
6. Die Fähigkeit, OKN4395 als orales Medikament ohne signifikante gastrointestinale Anomalien zu schlucken und aufzubewahren, die die Absorption beeinträchtigen könnten.
7. Die Bereitschaft und Fähigkeit, die Randomisierung und die Anforderungen der Lebensmitteleffektbewertung zu erfüllen (nur Phase 1B Kohorte 1).

8. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion (basierend auf lokalen Laboruntersuchungen):

   1. Hämatologische Variablen: absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l und Hämoglobin ≥8 g/dl
   2. Nierenvariablen: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min1
   3. Lebervariablen: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST und ALT ≤ 3 × ULN und ALP ≤ 2,5 × ULN; mit Ausnahme der Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms (Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtserumbilirubin ≤ 5 × ULN und das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt)
   4. Serumalbumin ≥ 30 g/l

Ausschlusskriterien:

1. Eine fortlaufende oder aktuelle Krebstherapie innerhalb des folgenden Zeitraums vor der ersten Dosis Studienmedikamente:

   1. Chemotherapie, ADCs oder andere Antikörper <21 Tage
   2. Immuntherapie oder Zelltherapie <28 Tage
   3. Strahlentherapie (palliative Bestrahlung bei Knochenschmerzen <48 Stunden; stereotaktische oder Kleinfeldbestrahlung des Gehirns <7 Tage; alle anderen Strahlentherapien <14 Tage)
   4. TKI oder eine andere Krebstherapie mit < 5 Halbwertszeiten oder < 7 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
2. Metastasierung des Zentralnervensystems (radiologisch progressiv oder klinisch symptomatisch oder immunsuppressive Therapien [einschließlich niedriger Dosissteroide]).
3. Jede aktive Infektion (bakteriell, viral, Pilz), die eine systemische IV -Therapie erfordert.
4. Instabile COPD definiert als häufige oder schwere Exazerbationen nach Ermessen des Prüfers.
5. Bekannte aktive HBV- oder HCV-Infektion oder positive(r) Test(e) gemäß CDC-Richtlinien (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) oder HIV-Infektion mit CD4-Lymphozytenzahl <350 Zellen/μL zum Zeitpunkt des Screenings oder Nichterreichen von und Aufrechterhaltung der virologischen Unterdrückung, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel < 50 oder der unteren Nachweisgrenze durch den lokal verfügbaren Test zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening. Es sind keine Tests erforderlich, es sei denn, dies ist medizinisch angezeigt oder wird von den örtlichen Behörden angeordnet.
6. Bekannte Vorgeschichte von Blutungsstörungen, INR ≥ 1,5 × ULN beim Screening (oder INR und/oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs bei Antikoagulationstherapie) oder Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen (entzündlich, ulzerativ oder divertikulär) innerhalb der letzten 2 Jahre.
7. Bekannte H. pylori -Infektion ohne Ausrottung mindestens 2 Monate vor dem Screening.
8. Systemische Behandlung mit einem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es den gastrointestinalen pH-Wert innerhalb von 7 Tagen (PPIs) oder 12 Stunden (H2-Antagonisten) nach der ersten Dosis von OKN4395 beeinflusst.
9. Akute Behandlung mit einer systemischen Steroidtherapie (> 10 mg Prednisonäquivalent) oder einem Kortikosteroidmedikament innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von OKN4395 für jede Erkrankung.
10. Für die Teilnehmer, die eine Kombinationstherapie erhalten sollen: fortlaufend und Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung benötigt hat (d. H. Mit Verwendung von Krankheitsmodellierern, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Jede Ersatztherapie (d. H. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid -Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als eine systemische Behandlung angesehen und zulässig. Teilnehmer mit Hyperthyreose oder Hypothyreose sind jedoch auch beim Hormonersatz stabil.
11. Systemische Behandlung mit NSAIDs, COX2-Inhibitoren oder synthetischen Prostaglandinen innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis von OKN4395 (Acetylsalicylsäure ≤ 160 mg/Tag oder 325 mg ≤ 3 Mal/Woche/Woche).
12. Systemische Behandlung mit starken Inhibitoren/Induktoren der CYP- und UGT-Enzyme innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von OKN4395.
13. QTcF-Intervall von > 450 ms basierend auf dem Mittelwert der zentralen Dreifachmessungen.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe der OKN4395-Formulierung oder Pembrolizumab (für Kombinationskohorten).
15. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen mit einem gebärfähigen Potential müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest durchführen und vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Einstick-Schwangerschaftstest im Urin-Tauch-Stick durchführen (kann bei C1-D1-Besuch durchgeführt werden).
16. Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung, die innerhalb der 2 Jahre vor dem Screening eine systemische Therapie erfordert. (Ausnahmen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Melanom, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, duktales Karzinom in situ der Brust oder lokalisierter und vermutlich geheilter Prostatakrebs; Teilnehmer, die wegen einer früheren bösartigen Erkrankung eine langfristige antihormonelle Therapie erhalten, sind zugelassen, wenn die bösartige Erkrankung war in den letzten 2 Jahren nicht aktiv).
17. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, chirurgische oder medizinische Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen, die Beteiligung des Teilnehmers während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Überwachung erschweren könnten Nebenwirkungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dazu führen, dass die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist