Um estudo de Fase 1, primeiro em humanos de Okn4395 e Pembrolizumab em pacientes com tumores sólidos (INVOKE)

Critérios de inclusão:

1. Doença histologicamente ou citologicamente confirmada, localmente avançada ou metastática:

   Para a Fase 1a:

   Tumor sólido para o qual as opções de tratamento padrão não estão disponíveis, não mais eficazes, recusadas ou não toleradas.

   Para a Fase 1b:

   • Coorte 1: Sarcoma (sarcoma fibroso [mixofibrossarcoma ou tumor fibroso solitário], lipossarcoma desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado ou sarcoma pleomórfico), que é refratário ou progride no tratamento padrão, com não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica. Pacientes com tumor fibroso solitário podem ser incluídos no estudo sem tratamento prévio se, na opinião do investigador, for do melhor interesse do participante e nenhum padrão de cuidado estabelecido existir ou estiver disponível.
   • Coorte 2: NSCLC escamoso, com quimioterapia anterior à base de platina e um regime anterior de PD- (l) 1 CPI (a menos que não seja elegível/não vontade de receber essas terapias) e não mais que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica. Quando conhecido, o status PD-L1 deve ser fornecido.
   • Coorte 3: Mesotelioma maligno, com quimioterapia anterior à base de platina e um regime anterior de PD- (L) 1 (a menos que não seja elegível/não vontade de receber essas terapias) e não mais que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica. Quando conhecido, o status PD-L1 deve ser fornecido.
   • Coorte 4: HNSCC (cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe), com um regime anterior contendo um PD-(L)1 CPI (a menos que não seja elegível/não queira receber tais terapias) e não mais que 3
2. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
3. Recuperação de qualquer EA/irAE clinicamente relevante do regime de tratamento anterior (definido como recuperação para o nível de Grau ≤1 de acordo com CTCAE v 5.0 antes da triagem, ou EAs de Grau 2 crônicos e estáveis ​​[sem piora para Grau >2 por >3 meses antes da triagem ]).
4. Uma ou mais lesões tumorais novas ou crescentes passíveis de uma biópsia segura (na linha de base, uma amostra de arquivo adequada obtida quando não estiver em tratamento e dentro de 1 ano [Fase 1A], ou dentro de 90 dias e após a última administração da terapia sistêmica anterior [ Fase 1b] é adequado). Além disso (quando aplicável), é solicitada uma biópsia de tumor de arquivo antes do início do tratamento de primeira linha no ambiente metastático (mas opcional).
5. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável pelo RECIST 1.1 conforme observado por investigadores/radiologistas locais.
6. A capacidade de engolir e reter OKN4395 como medicamento oral sem anormalidades gastrointestinais significativas que possam alterar a absorção.
7. A vontade e capacidade de cumprir a randomização e os requisitos da avaliação do efeito dos alimentos (fase 1b apenas coorte 1).

8. Função hematológica, renal e hepática adequada (com base em avaliações de laboratório local):

   1. Variáveis ​​hematológicas: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109 /L, contagens de plaquetas ≥75 × 109 /L e hemoglobina ≥8 g /dl
   2. Variáveis ​​renais: depuração da creatinina ≥ 60 ml/min1
   3. Variáveis ​​hepáticas: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN, AST e ALT ≤3 × LSN e ALP ≤2,5 × LSN; exceto para hiperbilirrubinemia da síndrome de Gilbert (participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina sérica total ≤5× LSN e bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN)
   4. Albumina sérica ≥30 g/L

Critérios de exclusão:

1. Terapia anticâncer contínua ou recente dentro do período seguinte antes da primeira dose de medicamento de estudo:

   1. Quimioterapia, ADCs ou outros anticorpos < 21 dias
   2. Imunoterapia ou terapia celular <28 dias
   3. Radioterapia (radiação paliativa para dor óssea <48 horas; irradiação cerebral estereotáxica ou de pequeno campo <7 dias; todas as outras radioterapias <14 dias)
   4. TKI ou qualquer outra terapia anticâncer <5 meia-vida ou <7 dias, o que for mais longo
2. Metástase do sistema nervoso central (radiologicamente progressiva, ou clinicamente sintomática, ou que requer terapias imunossupressoras [incluindo esteróides em baixas doses]).
3. Qualquer infecção ativa (bacteriana, viral, fúngica) que requer terapia sistêmica IV.
4. DPOC instável definido como exacerbações frequentes ou graves por discrição do investigador.
5. Infecção ativa conhecida por HBV ou HCV ou teste(s) positivo(s) conforme orientação do CDC (Centers for Disease Control and Prevention, 2023, 2024) ou infecção por HIV com contagem de linfócitos CD4 <350 células/μL no momento da triagem, ou falha em atingir e manter a supressão virológica definida como nível confirmado de RNA do HIV <50 ou limite inferior de detecção pelo ensaio local disponível no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem. Nenhum teste é necessário, a menos que haja indicação médica ou seja exigido pelas autoridades locais.
6. História conhecida de distúrbios hemorrágicos, INR ≥1,5 × LSN na triagem (ou INR e/ou aPTT dentro da faixa terapêutica se estiver em terapia anticoagulante) ou história de sangramento gastrointestinal (inflamatório, ulcerativo ou diverticular) nos últimos 2 anos.
7. Infecção conhecida de H. pylori sem prova de erradicação pelo menos 2 meses antes da triagem.
8. Tratamento sistêmico com qualquer medicamento conhecido por impactar o pH gastrointestinal dentro de 7 dias (IBPs) ou 12 horas (antagonistas H2) após a primeira dose de OKN4395.
9. Tratamento agudo com qualquer terapia esteróide sistêmica (> 10 mg de prednisona equivalente) ou qualquer medicamento corticosteróide dentro de 14 dias após a primeira dose de OKN4395 para qualquer condição.
10. Para participantes planejados para receber terapia combinada: Em andamento e história de doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). Qualquer terapia de substituição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Participantes com hipertireoidismo ou hipotireoidismo, mas estáveis ​​​​com reposição hormonal, também são permitidos.
11. Tratamento sistêmico com AINEs, inibidores de COX2 ou prostaglandinas sintéticas dentro de 5 meias-vidas antes da primeira dose de OKN4395 (ácido acetilsalicílico ≤ 160 mg/dia ou 325 mg ≤ 3 vezes/semana é permitido).
12. Tratamento sistêmico com fortes inibidores/indutores das enzimas CYP e UGT dentro de 14 dias após a primeira dose de OKN4395.
13. Intervalo QTcF > 450 ms com base na média das leituras centrais em triplicado.
14. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente da formulação OKN4395 ou pembrolizumab (para coortes combinadas).
15. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo na triagem e ter um teste negativo de gravidez de uma urina antes do início do tratamento do estudo (pode ser feito na visita C1-D1).
16. Evidência de qualquer outra malignidade ativa que requeira terapia sistêmica nos 2 anos anteriores à triagem. (Exceções: câncer de pele não melanoma, melanoma in situ, câncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado; participantes em terapia anti-hormonal de longo prazo para uma malignidade anterior são permitidos se a malignidade não esteve ativa nos últimos 2 anos).
17. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia cirúrgica ou médica ou anormalidades de laboratório que possam confundir os resultados do estudo, tornar o estudo da administração de medicamentos perigosos, interferir no envolvimento do participante para a duração total do estudo ou dificultar o monitoramento EAs de modo que, na opinião do médico tratador, não é do melhor interesse do participante participar