Bezpečnost druhé dávky denecteplase u vybraných akutní ischemické mrtvice, kteří nereagují na první dávku (DoubleDoseTNK)

Pozadí: Pacienti, kteří mají nárok na „pouze IVT“ (IVT-O), představují největší kohortu akutní ischemické mrtvice (AIS) pacientů, kteří jsou způsobilí pro IVT, přibližně třikrát větší než u pacientů, kteří se kvalifikují jak pro IVT, tak pro endovaskulární trombektomii (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT (EVT ). Ve všech studiích IVT zůstává nejméně 50% pacientů postiženo po 90 dnech, což vytváří zájem o nalezení léčby, která by mohla zvýšit příznivé účinky IVT, zejména u většiny pacientů s AIS, u nichž EVT není možnost. Schválené standardní dávky tkáňového aktivátoru plasminogenu (TPA) a TNK, i když jsou na základě omezených dat, naznačují, že jednotlivé dávky nad schváleným 0,9 mg/kg TPA a 0,25 mg/kg TNK budou produkovat nadměrné krvácení. Další strategií může být poskytnutí druhé dávky IVT. Relativní krátký poločas TPA i TNK po dokončení jejich infuze (5-25 minut) znamená, že může být dána druhá dávka, zatímco mozková tkáň je stále v penumbralském stavu, který může trvat mnoho hodin po počátku mrtvice v závislosti na Kolaterální tok. Nedávná studie z Francie hodnotila duální léčbu u pacientů s dokumentovanou okluzí střední cévy (MEVO) na magnetickou rezonanční angiografii (MRA) 1 hodinu po obdržení jedné dávky TPA (PTS léčené do 4,5 hodiny od počátku a žádnou lézi na magnetickou rezonanci zobrazovací tekutinu Obnova inverze (MRI Flair). V jedné nemocnici bylo identifikováno 146 pacientů, z nichž 96 obdrželo TNK v průměru 116 minut po TPA. Tito pacienti byli porovnáni náchylným přizpůsobením 148 pacientů, kteří dostávali pouze TPA v jiné nemocnici. Pacienti s duální dávkou vykazovali vyšší míru rekanalizace po 24 hodinách (77% vs. 61%), lepší výsledek (MRS po 90 dnech) a žádné zvýšené krvácení. Tyto velmi povzbudivé výsledky u pacientů omezených na pacienty s dokumentovaným MEVO prokazují pravděpodobnou bezpečnost duálního dávkování IVT a podporují jeho schopnost zvýšit rekanalizaci v distálních cévách, čímž se zlepšuje klinický výsledek.

Další strategií by bylo použití klinických kritérií (NIHSS) než spoléhat se na cévní zobrazování k identifikaci pacientů, kteří se kvalifikují pro druhou dávku IVT. Největší údaje o studiu ukazují, že 69% pacientů s NIHSS> 6, kteří se kvalifikují pro IVT a nikoli EVT, nemá sraženinu identifikovatelné při vaskulárním zobrazování, a proto pravděpodobně má distální okluze. Navíc, získání druhé vaskulární studie 1 hodinu po první dávce IVT je problematické na většině klinických míst v důsledku nedostatku dostupnosti pro získání MRA a neschopnosti používat CTA kvůli nadměrnému záření a kontrastu. NIHSS lze také použít k identifikaci a vyloučení pacientů, kteří reagují na první dávku IVT. Transkraniální Dopplerovy studie ukázaly, že včasná rekanalizace je spojena s rychlým klinickým zlepšením na NIHSS. Pokud by první lytická dávka byla podána během schválené 3 hodiny, mohla by být druhá dávka stále podávána po rozptýlení většiny první dávky a stále v časovém okně 4,5 hodiny u pacientů, kteří se klinicky nezlepšují po první dávce nebo kdo původně se zlepšil a poté se zhoršil.

Návrh studie: V této pilotní bezpečnostní studii poskytneme druhou dávku IV TNK pacientům, kteří dostávají počáteční dávku TNK do 3 hodin od LKN, mít základní linii NIHSS> 6 a kdo se klinicky nezlepšuje do 45 minut od prvního dávka, nebo kteří se zlepšují, ale pak se zhoršují a lze je stále léčit do 4,5 hodiny od LKN. Pacienti budou vyžadovat druhý CT skenování, aby vyloučili jakékoli krvácení, a splňuje obvyklá kritéria pro inkluzi a vyloučení pro léčbu TNK, před druhou dávkou, která musí být podávána do 4,5 hodiny LKN. Obě dávky TNK budou 0,25 mg/kg. Počáteční dávka TNK může být podávána na MSU nebo ED a druhá dávka v ED. Informovaný souhlas bude získán před uvedením druhé dávky.

Primárním výsledkem bude symptomatický ICH (nejvíce kritérií) nebo vážné systémové krvácení do 36 hodin. Sekundárními výsledky budou jakékoli intrakraniální krvácení, jakékoli krvácení, vypouštění NIHS a MRS a MRS po 90 dnech (posuvná dichotomie).

Bude zařazeno 20 pacientů. Zápis bude zastaven, pokud dojde k více než 3 SICH (> 80% důvěra v to, že míra SICH je> 5%. Pokud bude tato studie úspěšná, bude následovat větší studie o potvrzení bezpečnosti a efektivity pilotních účinnosti fáze 2b,

Kritéria pro zařazení pro obě dávky, pokud není uvedeno jinak:

• Věk 18 a <80
• Splňovat standardní kritéria pro TNK
• NIHSS> 6 (pro první i druhou dávku)
• Čas od LKN <3 hodiny (první dávka) a <4,5 hodiny (druhá dávka)
• CT na začátku a před druhou dávkou nevykazuje žádný důkaz intrakraniálního krvácení a aspektů> 6.
• Žádná velká okluze lodi (LVO) nebo EVT
• PŘEDMETNÉ MRS <2

Intervenční sekvence:

• TNK do 3 hodin od LKN (všechna standardní kritéria včetně základní linie NIHSS)
• Základní linie NIHSS> 6, Získejte informovaný souhlas

• Opakujte NIHSS 45 minut po TNK Bolus

  o pokud opakujte NIHSS stále> 6, získejte opakované NCCT a zkontrolujte kritéria pro TNK

• Pokud nekontrak CT (NCCT) nevykazuje žádnou krelitu a jiná kritéria pro léčbu TNK, dejte druhou dávku TNK během 4,5 hodiny LKN (zapsán pacient).
• NCCT skenování po 24 hodinách + 12 nebo pokud se neurologické zhoršení kdykoli po druhé dávce TNK
• Neuro kontroluje Q 15 min po dobu prvních 6 hodin po druhé dávce, poté q 60 min po dobu následujících 6 hodin
• NIHSS ve 24 (+/- 3) HRS z LKN
• NIHSS a MRS při propuštění
• Paní v 90 (+/- 14) dny od LKN