Sikkerhet for en andre dose av henteplase hos utvalgte akutt iskemisk hjerneslagpasienter som ikke reagerer på den første dosen (DoubleDoseTNK)

Bakgrunn: Pasienter som er kvalifisert for "bare IVT" (IVT-O) representerer den største kohorten av akutt iskemisk hjerneslag (AIS) pasienter som er kvalifisert for IVT, omtrent tre ganger større enn de som kvalifiserer for både IVT og endovaskulær trombektomi (EVT ). I alle studier av IVT forblir minst 50% av pasientene deaktivert etter 90 dager, og genererer interesse for å finne behandlinger som kan øke de gunstige effektene av IVT, spesielt hos de fleste AIS -pasienter som EVT ikke er et alternativ for. De godkjente standarddosene av vevsplasminogenaktivator (TPA) og TNK, mens de er basert på begrensede data, antyder at enkeltdoser over de godkjente 0,9 mg/kg TPA og 0,25 mg/kg TNK vil gi overdreven blødning. En annen strategi kan være å gi en ny dose IVT. Den relative korte halveringstiden for både TPA og TNK etter fullført infusjon (5-25 minutter) betyr at en annen dose kan gis mens hjernevevet fremdeles er i penumbral tilstand som kan vare i mange timer etter hjerneslagsdebut avhengig av Sikkerhetsstrøm. En fersk studie fra Frankrike evaluert dobbeltbehandling hos pasienter med dokumentert okklusjon av middels kar (MEVO) på magnetisk resonansangiografi (MRA) 1 time etter å ha mottatt en enkelt dose TPA (PTS behandlet innen 4,5 timer med begynnelse og ingen lesjon på magnetisk resonansbildevæske Inversjonsgjenoppretting (MR -teft). På ett sykehus ble 146 pasienter identifisert, hvorav 96 fikk TNK i gjennomsnitt 116 minutter etter TPA. Disse pasientene ble sammenlignet med tilbøyeligheter som samsvarer med 148 pasienter som bare fikk TPA på et annet sykehus. Pasienter med dobbelt dose viste høyere rekanalisering av 24 timer (77% mot 61%), bedre utfall (MRS etter 90 dager) og ingen økt blødning. Disse veldig oppmuntrende resultatene hos pasienter som er begrenset til de med dokumentert MEVO, viser den sannsynlige sikkerheten ved dobbelt IVT -dosering og støtter dens evne til å øke rekanaliseringen i distale kar og dermed forbedre klinisk utfall.

En annen strategi vil være å bruke kliniske kriterier (NIHSS) i stedet for å stole på vaskulær avbildning for å identifisere pasienter som kvalifiserer seg til en annen dose IVT. De mest studiedataene viser at 69% av pasientene med NIHSS> 6 som kvalifiserer for IVT og ikke EVT ikke har klotter identifiserbar på vaskulær avbildning og derfor sannsynligvis har mer distale okklusjoner. Videre er det å oppnå en andre vaskulær studie 1 time etter den første dosen av IVT problematisk på de fleste kliniske steder på grunn av manglende tilgjengelighet for å oppnå MRA og manglende evne til å bruke CTA på grunn av overdreven stråling og kontrast. NIHSS kan også brukes til å identifisere og ekskludere pasienter som reagerer på den første dosen av IVT. Transcranial Doppler -studier har vist at tidlig rekanalisering er assosiert med rask klinisk forbedring av NIHSS. Hvis den første lytiske dosen ble gitt innen de godkjente 3 timer, kunne en andre dose fortsatt administreres etter at det meste av den første dosen er spredt og fremdeles innenfor 4,5 timers tidsvindu hos de pasientene som ikke klinisk forbedrer seg etter den første dosen eller WHOs WHO Opprinnelig forbedre og forverres deretter.

Studiedesign: I denne pilotsikkerhetsstudien vil vi gi en ny dose IV TNK til pasienter som mottar den første TNK -dosen innen 3 timer fra LKN, har en baseline NIHSS> 6, og som ikke klinisk forbedrer seg innen 45 minutter fra den første dose, eller hvem som forbedrer, men deretter forverres, og kan fremdeles behandles innen 4,5 timer fra LKN. Pasienter vil kreve en annen CT -skanning for å utelukke blødning, og oppfylle de vanlige inkluderings- og eksklusjonskriteriene for TNK -behandling, før den andre dosen som må gis innen 4,5 timer fra LKN. Begge TNK -dosene vil være 0,25 mg/kg. Den første TNK -dosen kan gis på MSU eller ED, og ​​den andre dosen i ED. Informert samtykke vil bli innhentet før den andre dosen er gitt.

Det primære utfallet vil være symptomatisk ICH (sitter mest kriterier) eller alvorlig systemisk blødning innen 36 timer. Sekundære utfall vil være enhver intrakraniell blødning, all blødning, utskrivning NIHSS og MRS, og MRS på 90 dager (glidende dikotomi).

20 pasienter vil bli påmeldt. Påmelding vil bli stoppet hvis mer enn 3 SICH oppstår (> 80% tillit til at SICH -rate er> 5%. Hvis vellykket, vil denne studien bli fulgt av en større fase 2B kontrollert sikkerhetsbekreftelse og pilotffektivitetsstudie,

Inkluderingskriterier for begge dosene med mindre annet er angitt:

• Alder 18 og <80
• Oppfyller standardkriterier for TNK
• NIHSS> 6 (for både første og andre dose)
• Tid fra LKN <3 timer (første dose) og <4,5 timer (andre dose)
• CT ved baseline og før andre dose viser ingen bevis for intrakraniell blødning, og aspekter> 6.
• Ingen store kar -okklusjoner (LVO) eller EVT
• Forhåndsrekke fru <2

Intervensjonell sekvens:

• TNK innen 3 timer fra LKN (alle standardkriterier oppfylt inkludert Baseline NIHSS)
• Baseline NIHSS> 6, Få informert samtykke

• Gjenta NIHSS 45 minutter etter TNK Bolus

  o Hvis gjenta NIHSS fortsatt> 6, må du få gjentatte NCCT- og gjennomgangskriterier for TNK

• Hvis ikke -kontrast CT (NCCT) ikke viser blod og andre kriterier for TNK -behandling oppfylt, gi andre dose TNK innen 4,5 timer fra LKN (pasientens påmeldt).
• NCCT -skanning på 24 timer + 12 eller hvis nevrologisk forverres når som helst etter andre dose TNK
• Neuro sjekker q 15 min for de første 6 timer etter andre dose, deretter Q 60 min for de neste 6 timer
• NIHSS ved 24 (+/- 3) HRS fra LKN
• NIHSS og MRS ved utskrivning
• Fru på 90 (+/- 14) dager fra LKN