Segurança de uma segunda dose de Tenecteplase em pacientes com AVC isquêmico agudo selecionado que não respondem à primeira dose (DoubleDoseTNK)

Antecedentes: Os pacientes que são elegíveis para "apenas IVT" (IVT-O) representam a maior coorte de pacientes com AVC isquêmico agudo (AIS) que são elegíveis para IVT, aproximadamente três vezes maior do que aqueles que se qualificam para a IVT e a trombectomia endovascular (EVT ). Em todos os estudos da IVT, pelo menos 50% dos pacientes permanecem desativados aos 90 dias, gerando interesse em encontrar tratamentos que possam aumentar os efeitos benéficos da IVT, especialmente na maioria dos pacientes com AIS para os quais o EVT não é uma opção. As doses padrão aprovadas do ativador do plasminogênio tecidual (TPA) e TNK, embora com base em dados limitados, sugerem que doses únicas acima das 0,9 mg/kg aprovadas de TPA e 0,25 mg/kg de TNK produzirão sangramento excessivo. Outra estratégia pode ser dar uma segunda dose de IVT. A meia-vida relativa curta do TPA e da TNK após a conclusão de sua infusão (5-25 minutos) significa que uma segunda dose pode ser dada enquanto o tecido cerebral ainda está no estado penumbral, que pode durar muitas horas após o início do AVC, dependendo do início fluxo colateral. Um estudo recente da França avaliou o tratamento duplo em pacientes com oclusão de vaso médio documentada (MEVO) sobre angiografia de ressonância magnética (MRA) 1 hora após receber uma dose única de TPA (pts tratados dentro de 4,5 horas de início e sem lesão no fluido de ressonância magnética Recuperação de inversão (ressonância magnética). Em um hospital, 146 pacientes foram identificados, dos quais 96 receberam TNK em média 116 minutos após o TPA. Esses pacientes foram comparados por propensão correspondendo a 148 pacientes que receberam apenas TPA em outro hospital. Pacientes com dose dupla apresentaram taxas mais altas de recanalização às 24 horas (77% vs 61%), melhor resultado (MRS aos 90 dias) e sem maior sangramento. Esses resultados muito encorajadores em pacientes limitados àqueles com MEVO documentado demonstram a provável segurança da dosagem dupla de IVT e apoiam sua capacidade de aumentar a recanalização em vasos distais, melhorando assim o resultado clínico.

Outra estratégia seria usar os critérios clínicos (NIHSs) em vez de confiar na imagem vascular para identificar pacientes que se qualificam para uma segunda dose de IVT. A maioria dos dados do estudo demonstra que 69% dos pacientes com NIHSS> 6 que se qualificam para o IVT e não o EVT não possuem coagulo identificáveis ​​na imagem vascular e, portanto, provavelmente abrigam oclusões mais distais. Além disso, a obtenção de um segundo estudo vascular 1 hora após a primeira dose de IVT é problemático na maioria dos locais clínicos devido à falta de disponibilidade para obter a ARM e a incapacidade de usar o CTA devido a radiação e contraste excessivos. O NIHSS também pode ser usado para identificar e excluir os pacientes que respondem à primeira dose de IVT. Estudos de Doppler transcraniano mostraram que a recanalização precoce está associada a uma rápida melhora clínica no NIHSS. Se a primeira dose lítica foi dada dentro das 3 horas aprovadas, uma segunda dose ainda poderá ser administrada após a maior parte da primeira dose ser dissipada e ainda dentro da janela de 4,5 horas naqueles pacientes que não melhoram clinicamente após a primeira dose ou quem inicialmente melhore e depois se deteriore.

Desenho do estudo: Neste estudo de segurança piloto, daremos uma segunda dose de TNK IV para pacientes que recebem a dose inicial de TNK dentro de 3 horas de LKN, têm um NIHSS da linha de base> 6 e que não melhoram clinicamente dentro de 45 minutos do primeiro dose, ou que melhoram, mas depois se deterioram, e ainda podem ser tratados dentro de 4,5 horas a partir de LKN. Os pacientes exigirão uma segunda tomografia computadorizada para descartar qualquer sangramento e atender aos critérios usuais de inclusão e exclusão para o tratamento com TNK, antes da segunda dose que deve ser dada dentro de 4,5 horas de LKN. Ambas as doses de TNK serão de 0,25 mg/kg. A dose inicial de TNK pode ser dada no MSU ou ED e a segunda dose no ed. O consentimento informado será obtido antes que a segunda dose seja dada.

O desfecho primário será a ICH sintomática (sate os critérios mais critérios) ou o sangramento sistêmico grave dentro de 36 horas. Os resultados secundários serão qualquer hemorragia intracraniana, qualquer sangramento, descarga de NIHSs e MRS e MRS aos 90 dias (dicotomia deslizante).

20 pacientes serão incluídos. A inscrição será interrompida se ocorrer mais de 3 sich (> 80% de confiança de que a taxa de sich é> 5%. Se for bem -sucedido, este estudo será seguido por uma confirmação de segurança controlada por fase 2b maior e estudo de eficácia piloto,

Critérios de inclusão para ambas as doses, a menos que indique o contrário:

• Idade 18 e <80
• Atender aos critérios padrão para TNK
• NIHSS> 6 (para primeira e segunda dose)
• Tempo de lkn <3 hrs (primeira dose) e <4,5 horas (segunda dose)
• A TC na linha de base e antes da segunda dose não mostra evidências de hemorragia intracraniana e aspectos> 6.
• Nenhuma oclusão de vaso grande (LVO) ou EVT
• Pré-aclamar a sra. <2

Sequência intervencionista:

• TNK dentro de 3 horas de LKN (todos os critérios padrão atendidos, incluindo NIHSs de linha de base)
• NIHSS da linha de base> 6, obtenha consentimento informado

• Repita o NIHSS 45 minutos após o bolus TNK

  o Se repetir o NIHSS ainda> 6, obtenha repetir o NCCT e critérios de revisão para TNK

• Se a TC não contraste (NCCT) não mostrar sangue e outros critérios para o tratamento com TNK atendidos, forneça a segunda dose de TNK dentro de 4,5 horas de LKN (paciente inscrito).
• Varredura do NCCT a 24 horas + 12 ou se piora neurológica a qualquer momento após a segunda dose de TNK
• Neuro verifica Q 15 min nas primeiras 6 horas após a segunda dose, depois q 60 min para as próximas 6 horas
• NIHSS a 24 (+/- 3) hrs de LKN
• NIHSS e MRS na alta
• MRS a 90 (+/- 14) dias de LKN