Innocuité d'une deuxième dose de térectplase chez certains patients ayant subi un AVC ischémique aigus ne répondant pas à la première dose (DoubleDoseTNK)

Contexte: Les patients qui sont éligibles pour «IVT uniquement» (IVT-O) représentent la plus grande cohorte de patients accidentaux ischémiques aigu ). Dans toutes les études de l'IVT, au moins 50% des patients restent handicapés à 90 jours, suscitant un intérêt à trouver des traitements qui pourraient augmenter les effets bénéfiques de l'IVT, en particulier dans la majorité des patients AIS pour lesquels EVT n'est pas une option. Les doses standard approuvées d'activateur de plasminogène tissulaire (TPA) et de TNK, bien que basées sur des données limitées, suggèrent que des doses uniques supérieures à 0,9 mg / kg de TPA approuvées et 0,25 mg / kg de TNK produiront des saignements excessifs. Une autre stratégie pourrait être de donner une deuxième dose d'IVT. La demi-vie relative courte de TPA et de TNK après la fin de leur perfusion (5-25 minutes) signifie qu'une deuxième dose pourrait être donnée tandis que le tissu cérébral est toujours à l'état pénumbral qui peut durer de nombreuses heures après le début de l'AVC en fonction de flux collatéral. Une étude récente de la France a évalué le double traitement chez les patients atteints d'occlusion de vaisselle moyenne documentée (MEVO) sur l'angiographie par résonance magnétique (ARM) 1 heure après avoir reçu une seule dose de TPA (PTS traité dans les 4,5 heures de début et aucune lésion sur le liquide d'imagerie par résonance magnétique Récupération de l'inversion (IRM Flair). Dans un hôpital, 146 patients ont été identifiés, dont 96 ont reçu le TNK en moyenne 116 minutes après le TPA. Ces patients ont été comparés par correspondance de propension à 148 patients recevant uniquement du TPA dans un autre hôpital. Les patients à double dose ont montré des taux de recanalisation plus élevés à 24 heures (77% contre 61%), un meilleur résultat (MRS à 90 jours), et aucun saignement accru. Ces résultats très encourageants chez les patients limités à ceux qui ont un MEVO documenté démontrent la sécurité probable de l'administration à double IVT et soutiennent sa capacité à augmenter la recanalisation des vaisseaux distaux, améliorant ainsi les résultats cliniques.

Une autre stratégie serait d'utiliser des critères cliniques (NIHSS) plutôt que de compter sur l'imagerie vasculaire pour identifier les patients se qualifiant pour une deuxième dose d'IVT. La plupart des données d'étude démontrent que 69% des patients atteints de NIHSS> 6 qui se qualifient pour l'IVT et non EVT n'ont pas de caillot identifiable sur l'imagerie vasculaire et ont donc probablement des occlusions plus distales. De plus, l'obtention d'une deuxième étude vasculaire 1 heure après la première dose d'IVT est problématique dans la plupart des sites cliniques en raison du manque de disponibilité pour l'obtention de l'ARM et de l'incapacité à utiliser le CTA en raison d'un rayonnement et d'un contraste excessifs. Le NIHSS peut également être utilisé pour identifier et exclure les patients qui répondent à la première dose d'IVT. Des études transcrâniennes Doppler ont montré que la recanalisation précoce est associée à une amélioration clinique rapide du NIHSS. Si la première dose lytique était donnée dans les 3 heures approuvées, une deuxième dose pourrait toujours être administrée après que la majeure partie de la première dose est dissipée et toujours dans la fenêtre de 4,5 heures chez les patients qui ne s'améliorent pas cliniquement après la première dose ou qui Initialement s'améliorer puis se détériorer.

Conception de l'étude: Dans cette étude de sécurité pilote, nous donnerons une deuxième dose de TNK IV aux patients recevant la dose TNK initiale dans les 3 heures de la LKN, ont un NIHSS de base> 6, et qui ne s'améliore pas cliniquement dans les 45 minutes suivant la première dose, ou qui s'améliorent mais se détériorent, et peut toujours être traitée dans les 4,5 heures du LKN. Les patients auront besoin d'une deuxième tomodensitométrie pour exclure tout saignement et remplir les critères d'inclusion et d'exclusion habituels pour le traitement TNK, avant la deuxième dose qui doit être donnée dans les 4,5 heures du LKN. Les deux doses TNK seront de 0,25 mg / kg. La dose TNK initiale peut être donnée sur le MSU ou ED, et la deuxième dose dans l'ED. Un consentement éclairé sera obtenu avant que la deuxième dose ne soit donnée.

Le principal résultat sera la CIE symptomatique (les critères les plus importants) ou les saignements systémiques graves dans les 36 heures. Les résultats secondaires seront toute hémorragie intracrânienne, tout saignement, décharge NIHSS et MRS, et MRS à 90 jours (dichotomie coulissante).

20 patients seront inscrits. L'inscription sera arrêtée si plus de 3 SICH se produisent (> 80% de confiance que le taux du SICH est> 5%. En cas de succès, cette étude sera suivie d'une étude de confirmation de sécurité contrôlée de phase 2B plus importante et d'efficacité du pilote,

Critères d'inclusion pour les deux doses sauf indication contraire:

• 18 ans et <80
• Répondre aux critères standard pour TNK
• NIHSS> 6 (pour la première et la deuxième dose)
• Temps à partir de LKN <3 heures (première dose) et <4,5 heures (deuxième dose)
• La tomodensitométrie au départ et avant la deuxième dose ne montre aucune preuve d'hémorragie intracrânienne et des aspects> 6.
• Pas d'occlusion grande navire (LVO) ou EVT
• Pré-course Mme <2

Séquence interventionnelle:

• TNK à moins de 3 heures de LKN (tous les critères standard satisfaits, y compris les NIHS de base)
• NIHSS de base> 6, obtenez le consentement éclairé

• Répéter NIHSS 45 minutes après le bolus TNK

  o Si répéter NIHSS toujours> 6, obtenez la répétition du NCCT et révisez les critères pour TNK

• Si le CT non contrasté (NCCT) ne montre pas de sang et d'autres critères de traitement TNK satisfait, donnez une deuxième dose de TNK dans les 4,5 heures du LKN (patient inscrit).
• NCCT scan à 24 heures + 12 ou si neurologique aggrave à tout moment après la deuxième dose de TNK
• Neuro vérifie Q 15 min pour les 6 premières heures après la deuxième dose, puis Q 60 min pour les 6 heures suivantes
• NIHSS à 24 (+/- 3) heures de LKN
• NIHSS et MRS à la décharge
• Mme à 90 (+/- 14) jours à partir de LKN