Seguridad de una segunda dosis de tenectaplasa en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo seleccionado que no responden a la primera dosis (DoubleDoseTNK)

Antecedentes: los pacientes que son elegibles para "IVT solamente" (IVT-O) representan la mayor cohorte de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS) que son elegibles para IVT, aproximadamente tres veces más grandes que aquellos que califican para IVT y trombectomía endovascular (EVT ). En todos los estudios de IVT, al menos el 50% de los pacientes permanecen discapacitados a los 90 días, generando interés en encontrar tratamientos que puedan aumentar los efectos beneficiosos de IVT, especialmente en la mayoría de los pacientes con AIS para quienes EVT no es una opción. Las dosis estándar aprobadas de activador de plasminógeno tisular (TPA) y TNK, mientras se basan en datos limitados, sugieren que las dosis individuales por encima de los 0.9 mg/kg aprobadas de TPA y 0.25 mg/kg TNK producirán sangrado excesivo. Otra estrategia podría ser dar una segunda dosis de IVT. La vida media corta relativa de TPA y TNK después de la finalización de su infusión (5-25 minutos) significa que se podría administrar una segunda dosis, mientras que el tejido cerebral todavía está en el estado penumbral que puede durar muchas horas después del inicio de la carrera, dependiendo de flujo colateral. Un estudio reciente de Francia evaluó tratamiento dual en pacientes con oclusión de vasos medianos documentados (MEVO) sobre angiografía por resonancia magnética (MRA) 1 hora después de recibir una dosis única de TPA (PTS tratados dentro de las 4.5 horas de inicio y sin lesión en el líquido de imágenes de resonancia magnética Recuperación de inversión (Flair de resonancia magnética). En un hospital, se identificaron 146 pacientes, de los cuales 96 recibieron TNK en promedio 116 minutos después de TPA. Estos pacientes se compararon por propensión a la coincidencia de 148 pacientes que recibieron solo TPA en otro hospital. Los pacientes con dosis duales mostraron tasas más altas de recanalización a las 24 horas (77% frente a 61%), un mejor resultado (MRS a los 90 días) y no aumentar el sangrado. Estos resultados muy alentadores en pacientes limitados a aquellos con MEVO documentado demuestran la probable seguridad de la dosis dual IVT y respaldan su capacidad para aumentar la recanalización en los vasos distales, mejorando así el resultado clínico.

Otra estrategia sería utilizar los criterios clínicos (NIHS) en lugar de confiar en las imágenes vasculares para identificar a los pacientes que califican para una segunda dosis de IVT. La mayoría de los datos de estudio demuestran que el 69% de los pacientes con NIHS> 6 que califican para IVT y no EVT no tienen un coágulo identificable en imágenes vasculares y, por lo tanto, probablemente albergan oclusiones más distales. Además, obtener un segundo estudio vascular 1 hora después de la primera dosis de IVT es problemático en la mayoría de los sitios clínicos debido a la falta de disponibilidad para obtener MRA y la incapacidad de usar CTA debido a la radiación y el contraste excesivos. El NIHSS también se puede utilizar para identificar y excluir a aquellos pacientes que responden a la primera dosis de IVT. Los estudios de Doppler transcraneales han demostrado que la recanalización temprana se asocia con una mejora clínica rápida en el NIHSS. Si la primera dosis lítica se administró dentro de las 3 horas aprobadas, aún se podría administrar una segunda dosis después de que la mayor parte de la primera dosis se disipa y aún dentro de la ventana de tiempo de 4.5 horas en aquellos pacientes que no mejoran clínicamente después de la primera dosis o quién Inicialmente mejorar y luego deteriorarse.

Diseño del estudio: en este estudio de seguridad del piloto, daremos una segunda dosis de TNK IV a los pacientes que reciben la dosis inicial de TNK dentro de las 3 horas de LKN, tienen un NIHSS> 6 basal y que no mejoran clínicamente dentro de los 45 minutos de la primera dosis, o quién mejora pero luego se deterioran, y aún puede tratarse dentro de las 4.5 horas desde LKN. Los pacientes requerirán una segunda tomografía computarizada para descartar cualquier sangrado, y cumplirán con los criterios habituales de inclusión y exclusión para el tratamiento con TNK, antes de la segunda dosis que debe administrarse dentro de las 4.5 horas de LKN. Ambas dosis TNK serán 0.25 mg/kg. La dosis inicial de TNK se puede administrar en el MSU o ED, y la segunda dosis en el DE. El consentimiento informado se obtendrá antes de que se administre la segunda dosis.

El resultado primario será ICH sintomático (criterios más stits) o hemorragias sistémicas graves dentro de las 36 horas. Los resultados secundarios serán cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado, descarga NIHSS y MRS, y MRS a los 90 días (dicotomía deslizante).

Se inscribirán 20 pacientes. La inscripción se detendrá si se producen más de 3 SICH (> 80% de confianza de que la tasa de SICH es> 5%. Si tiene éxito, este estudio será seguido por una confirmación de seguridad controlada de fase 2B más grande y un estudio de eficacia del piloto,

Criterios de inclusión para ambas dosis a menos que se indique lo contrario:

• Edad 18 y <80
• Cumplir con los criterios estándar para TNK
• NIHSS> 6 (para la primera y segunda dosis)
• Tiempo de LKN <3 horas (primera dosis) y <4.5 horas (segunda dosis)
• La TC al inicio y antes de la segunda dosis no muestra evidencia de hemorragia intracraneal y aspectos> 6.
• No hay gran oclusión de recipientes (LVO) o EVT
• MRS de antes del golpe <2

Secuencia intervencionista:

• TNK dentro de las 3 horas de LKN (todos los criterios estándar cumplidos, incluidos los NIHS de referencia)
• NIHSS de línea de base> 6, Obtenga el consentimiento informado

• Repita NIHSS 45 minutos después de TNK Bolus

  o Si se repite NIHSS> 6, obtenga los criterios de repetición de NCCT y revise para TNK

• Si la TC sin contraste (NCCT) no muestra sangre y otros criterios para el tratamiento con TNK cumplidos, proporcione la segunda dosis de TNK dentro de las 4.5 horas de LKN (paciente inscrito).
• Escaneo de NCCT a las 24 horas + 12 o si empeora neurológico en cualquier momento después de la segunda dosis de TNK
• Neuro verifica q 15 min durante las primeras 6 horas después de la segunda dosis, luego Q 60 min durante las siguientes 6 horas
• NIHSS a 24 (+/- 3) horas de LKN
• NIHSS y MRS al alta
• MRS a 90 (+/- 14) días de LKN