Sikkerhed for en anden dosis af Tenecteplase hos udvalgte akutte iskæmiske slagtilfældepatienter, der ikke reagerer på den første dosis (DoubleDoseTNK)

Baggrund: Patienter, der er berettigede til "kun IVT" (IVT-O), repræsenterer den største kohort af akut iskæmisk slagtilfælde (AIS) patienter, der er berettigede til IVT, cirka tre gange større end dem, der kvalificerer sig til både IVT og endovaskulær trombektomi (EVT ). I alle undersøgelser af IVT forbliver mindst 50% af patienterne handicappede efter 90 dage, hvilket genererer interesse for at finde behandlinger, der kan øge de fordelagtige virkninger af IVT, især i de fleste af AIS -patienter, for hvilke EVT ikke er en mulighed for. De godkendte standarddoser af vævsplasminogenaktivator (TPA) og TNK, mens den er baseret på begrænsede data, antyder, at enkeltdoser over den godkendte 0,9 mg/kg TPA og 0,25 mg/kg TNK vil producere overdreven blødning. En anden strategi kan være at give en anden dosis IVT. Den relative korte halveringstid for både TPA og TNK efter afslutningen af ​​deres infusion (5-25 minutter) betyder, at en anden dosis kan gives, mens hjernevæv stadig er i den penumbrale tilstand, som kan vare i mange timer efter slagtilfælde afhængigt af Sikkerhedsstrøm. En nylig undersøgelse fra Frankrig evaluerede dobbeltbehandling hos patienter med dokumenteret mellemskibets okklusion (MEVO) på magnetisk resonansangiografi (MRA) 1 time efter modtagelse Inversion Recovery (MRI Flair). På et hospital blev 146 patienter identificeret, hvoraf 96 modtog TNK i gennemsnit 116 minutter efter TPA. Disse patienter blev sammenlignet med tilbøjelighed, der matchede til 148 patienter, der kun fik TPA på et andet hospital. Patienter med dobbelt dosis viste højere rekanaliseringshastigheder ved 24 timer (77% mod 61%), bedre resultat (MRS ved 90 dage) og ingen øget blødning. Disse meget opmuntrende resultater hos patienter, der er begrænset til dem med dokumenterede MEVO, demonstrerer den sandsynlige sikkerhed ved dosering af dobbelt IVT og understøtter dens evne til at øge rekanaliseringen i distale kar og derved forbedre det kliniske resultat.

En anden strategi ville være at bruge kliniske kriterier (NIHSS) snarere end at stole på vaskulær billeddannelse for at identificere patienter, der kvalificerer sig til en anden dosis IVT. De mest undersøgelsesdata viser, at 69% af patienterne med NIHSS> 6, der kvalificerer sig til IVT og ikke EVT, ikke har clot -identificerbar på vaskulær billeddannelse og derfor sandsynligvis har flere distale okklusioner. Endvidere er det problematisk at opnå en anden vaskulær undersøgelse 1 time efter den første dosis af IVT på de fleste kliniske steder på grund af manglende tilgængelighed til opnåelse af MRA og manglende evne til at bruge CTA på grund af overdreven stråling og kontrast. NIHSS kan også bruges til at identificere og udelukke de patienter, der reagerer på den første dosis af IVT. Transkraniale Doppler -undersøgelser har vist, at tidlig rekanalisering er forbundet med hurtig klinisk forbedring af NIHSS. Hvis den første lytiske dosis blev givet inden for de godkendte 3 timer, kunne en anden dosis stadig administreres, efter at det meste af den første dosis er spredt og stadig inden for det 4,5 timers tidsvindue hos de patienter, der ikke klinisk forbedres efter den første dosis eller hvem Oprindeligt forbedres og forværres derefter.

Undersøgelsesdesign: I denne pilotsikkerhedsundersøgelse vil vi give en anden dosis IV TNK til patienter, der modtager den indledende TNK -dosis inden for 3 timer fra LKN, har en baseline NIHSS> 6, og som ikke klinisk forbedres inden for 45 minutter efter den første dosis, eller som forbedres, men derefter forringes og kan stadig behandles inden for 4,5 timer fra LKN. Patienter vil kræve en anden CT -scanning for at udelukke enhver blødning og opfylde de sædvanlige inkluderings- og ekskluderingskriterier for TNK -behandling, før den anden dosis, der skal gives inden for 4,5 timer fra LKN. Begge TNK -doser vil være 0,25 mg/kg. Den indledende TNK -dosis kan gives på MSU eller ED, og ​​den anden dosis i ED. Informeret samtykke opnås, før den anden dosis gives.

Det primære resultat vil være symptomatisk ICH (sidder mest kriterier) eller alvorlig systemisk blødning inden for 36 timer. Sekundære resultater vil være enhver intrakraniel blødning, enhver blødning, decharge NIHSS og fru og fru 90 dage (glidende dikotomi).

20 patienter vil blive tilmeldt. Tilmelding vil blive stoppet, hvis mere end 3 sich forekommer (> 80% tillid til, at SICH -satsen er> 5%. Hvis det lykkes, efterfølges denne undersøgelse af en større fase 2B -kontrolleret sikkerhedsbekræftelse og piloteffektivitetsundersøgelse,

Inkluderingskriterier for begge doser, medmindre andet er angivet:

• Alder 18 og <80
• Opfylder standardkriterier for TNK
• NIHSS> 6 (for både første og anden dosis)
• Tid fra LKN <3 timer (første dosis) og <4,5 timer (anden dosis)
• CT ved baseline og før anden dosis viser ingen tegn på intrakraniel blødning og aspekter> 6.
• Intet stort fartøjets okklusion (LVO) eller EVT
• Pre-Stroke MRS <2

Interventionel sekvens:

• TNK inden for 3 timer fra LKN (alle standardkriterier opfyldt inklusive baseline NIHSS)
• Baseline NIHSS> 6, få informeret samtykke

• Gentag NIHSS 45 minutter efter tnk bolus

  o Hvis gentag NIHSS stadig> 6, skal du få gentagne NCCT- og gennemgangskriterier for TNK

• Hvis ikke -kontrast CT (NCCT) ikke viser noget blod og andre kriterier for TNK -behandling opfyldt, skal du give anden dosis af TNK inden for 4,5 timer fra LKN (patient tilmeldt).
• NCCT -scanning ved 24 timer + 12 eller hvis neurologisk forværring nogen tid efter anden dosis af TNK
• Neuro kontrollerer q 15 minutter i de første 6 timer efter anden dosis, derefter Q 60 min i de næste 6 timer
• NIHSS ved 24 (+/- 3) timer fra LKN
• NIHSS og fru ved udskrivning
• Fru ved 90 (+/- 14) dage fra LKN