Bezpieczeństwo drugiej dawki tenectepazy u wybranych pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie reagującym na pierwszą dawkę (DoubleDoseTNK)

Tło: Pacjenci, którzy kwalifikują się do „IVT” (IVT-O), reprezentują największą kohortę pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (AIS), którzy kwalifikują się do IVT, około trzy razy większe niż ci, którzy kwalifikują się zarówno do IVT, jak i trombektomii śródbłonka (EVT (EVT ). We wszystkich badaniach IVT co najmniej 50% pacjentów pozostaje niepełnosprawnych po 90 dni, generując zainteresowanie leczeniem, które mogą zwiększyć korzystne skutki IVT, szczególnie u większości pacjentów z AIS, u których EVT nie jest opcją. Zatwierdzone standardowe dawki aktywatora plazminogenu tkankowego (TPA) i TNK, choć na podstawie ograniczonych danych, sugerują, że pojedyncze dawki powyżej zatwierdzonych 0,9 mg/kg TPA i 0,25 mg/kg TNK spowodują nadmierne krwawienie. Inną strategią może być podjęcie drugiej dawki IVT. Względny krótki okres półtrwania zarówno TPA, jak i TNK po zakończeniu wlewu (5-25 minut) oznacza, że ​​można podać drugą dawkę, podczas gdy tkanka mózgowa jest nadal w stanie spółki, która może trwać przez wiele godzin po wystąpieniu uda przepływ zabezpieczenia. Ostatnie badanie z Francji oceniło podwójne leczenie u pacjentów z udokumentowaną niedrożnością naczynia naczyniowego (MEVO) na angiografii rezonansu magnetycznego (MRA) 1 godzinę po otrzymaniu pojedynczej dawki TPA (PTS leczonych w ciągu 4,5 godziny od początku i braku zmiany w płynie obrazowania magnetycznego rezonansu magnetycznego Odzyskiwanie inwersji (MRI Flair). W jednym szpitalu zidentyfikowano 146 pacjentów, z których 96 otrzymało TNK średnio 116 minut po TPA. U tych pacjentów porównano dopasowanie skłonności do 148 pacjentów otrzymujących tylko TPA w innym szpitalu. Pacjenci z podwójną dawką wykazywali wyższe wskaźniki reanalizacji po 24 godzinach (77% vs 61%), lepszy wynik (MRS po 90 dniach) i brak zwiększonego krwawienia. Te bardzo zachęcające wyniki u pacjentów ograniczonych do pacjentów z udokumentowanym MEVO pokazują prawdopodobne bezpieczeństwo podwójnego dawkowania IVT i potwierdzają jego zdolność do zwiększania reanalizacji w dystalnych naczyniach, poprawiając w ten sposób wyniki kliniczne.

Inną strategią byłoby zastosowanie kryteriów klinicznych (NIHSS) zamiast polegania na obrazowaniu naczyniowym w celu identyfikacji pacjentów kwalifikujących się do drugiej dawki IVT. Większość danych badawczych pokazuje, że 69% pacjentów z NIHSS> 6, którzy kwalifikują się do IVT, a nie EVT, nie mają zidentyfikowania skrzepu na obrazowanie naczyniowe, a zatem prawdopodobnie żyje bardziej odległych okluzji. Ponadto uzyskanie drugiego badania naczyniowego 1 godzinę po pierwszej dawce IVT jest problematyczne w większości miejsc klinicznych z powodu braku dostępności w celu uzyskania MRA i niezdolności do korzystania z CTA z powodu nadmiernego promieniowania i kontrastu. NIHSS można również wykorzystać do identyfikacji i wykluczenia pacjentów, którzy reagują na pierwszą dawkę IVT. Badania przezczaszkowe Dopplera wykazały, że wczesna reanalizacja wiąże się z szybką poprawą kliniczną w NIHSS. Gdyby pierwsza dawka lityczna została podana w ciągu 3 godzin, drugą dawkę mogła być nadal podawana po rozproszeniu większości pierwszej dawki i nadal w 4,5 -godzinnym oknie czasowym u tych pacjentów, którzy nie poprawiają się klinicznie po pierwszej dawce lub kto lub kto Początkowo ulepszaj, a następnie pogarszaj się.

Projekt badania: W tym badaniu bezpieczeństwa pilotażowego podamy drugą dawkę IV TNK pacjentom otrzymującym początkową dawkę TNK w ciągu 3 godzin od LKN, mają wyjściową NIHSS> 6 i którzy nie poprawiają się klinicznie w ciągu 45 minut od pierwszej od pierwszej dawka lub kto się poprawia, ale następnie pogarszają się, i nadal można je leczyć w ciągu 4,5 godziny od LKN. Pacjenci będą wymagać drugiego skanu CT, aby wykluczyć wszelkie krwawienie i spełnić zwykłe kryteria włączenia i wykluczenia do leczenia TNK, przed drugą dawką, którą należy podać w ciągu 4,5 godziny od LKN. Obie dawki TNK będą wynosić 0,25 mg/kg. Początkowa dawka TNK może być podana na MSU lub ED, a drugą dawkę w ED. Uzgodniona zostanie świadoma zgoda przed podaniem drugiej dawki.

Pierwotnym rezultatem będzie objawowy ICH (SITS-Most Criteria) lub poważne krwawienie ogólnoustrojowe w ciągu 36 godzin. Wtórnymi wynikami będą każdy krwotok wewnątrzczaszkowy, wszelkie krwawienie, wyładowanie NIHSS i MRS oraz MRS po 90 dni (dychotomia przesuwna).

20 pacjentów zostanie włączonych. Rejestracja zostanie zatrzymana, jeśli wystąpi więcej niż 3 SICH (> 80% pewność, że stawka SICH wynosi> 5%. Jeśli się powiedzie, po tym badaniu nastąpi większe kontrolowane badanie bezpieczeństwa fazy 2b i badanie skuteczności pilotażowej,

Kryteria włączenia obu dawek, chyba że wskazano inaczej:

• Wiek 18 i <80
• Spełniać standardowe kryteria TNK
• NIHSS> 6 (zarówno dla dawki pierwszej, jak i drugiej)
• Czas od LKN <3 godziny (pierwsza dawka) i <4,5 godziny (druga dawka)
• CT na początku i przed drugą dawką nie wykazuje dowodów krwotoku śródczaszkowego i aspektów> 6.
• Brak niedrożności dużych naczyń (LVO) lub EVT
• Przed niszczeniem pani <2

Sekwencja interwencyjna:

• TNK w ciągu 3 godzin od LKN (wszystkie standardowe kryteria spełnione, w tym wyjściowe NIHSS)
• Wyjściowe NIHSS> 6, Uzyskaj świadomą zgodę

• Powtórz NIHSS 45 minut po TNK bolus

  o Jeśli powtórz NIHSS> 6, uzyskaj powtórzenie NCCT i przegląd kryteriów TNK

• Jeśli CT nie kontrastowy (NCCT) nie wykazuje krwi i innych kryteriów leczenia TNK MET, daj drugą dawkę TNK w ciągu 4,5 godziny od LKN (włączony pacjent).
• Skan NCCT po 24 godzinie + 12 lub jeśli neurologiczne pogarszanie się w dowolnym momencie po drugiej dawce TNK
• Neuro kontroluje Q 15 minut przez pierwsze 6 godzin po drugiej dawce, a następnie Q 60 minut przez następne 6 godzin
• NIHSS przy 24 (+/- 3) HR z LKN
• NIHSS i MRS przy wypisie
• MRS w 90 (+/- 14) dni od LKN