Veiligheid van een tweede dosis Tenecteplase bij geselecteerde acute ischemische beroerte patiënten die niet op de eerste dosis reageren (DoubleDoseTNK)

Achtergrond: Patiënten die in aanmerking komen voor "alleen IVT" (IVT-O) vertegenwoordigen het grootste cohort van acute ischemische beroerte (AIS) patiënten die in aanmerking komen voor IVT, ongeveer drie keer groter dan degenen die in aanmerking komen voor zowel IVT als endovasculaire trombectomie (EVT (EVT (EVT ). In alle studies van IVT blijft ten minste 50% van de patiënten gehandicapt na 90 dagen, waardoor interesse wordt gegenereerd bij het vinden van behandelingen die de gunstige effecten van IVT kunnen vergroten, vooral bij de meeste AIS -patiënten voor wie EVT geen optie is. De goedgekeurde standaarddoses weefselplasminogeenactivator (TPA) en TNK, hoewel gebaseerd op beperkte gegevens, suggereren dat enkele doses boven de goedgekeurde 0,9 mg/kg TPA en 0,25 mg/kg TNK overmatige bloedingen zullen produceren. Een andere strategie zou kunnen zijn om een ​​tweede dosis IVT te geven. De relatieve korte halfwaardetijd van zowel TPA als TNK na voltooiing van hun infusie (5-25 minuten) betekent dat een tweede dosis kan worden gegeven terwijl hersenweefsel nog steeds in de penumbrale toestand is die vele uren na het begin van de slag kan duren, onderpandstroom. Een recent onderzoek uit Frankrijk evalueerde een dubbele behandeling bij patiënten met gedocumenteerde occlusie van middelgrote vat (MEVO) op magnetische resonantie -angiografie (MRA) 1 uur na het ontvangen van een enkele dosis TPA (punten die binnen 4,5 uur van begin worden behandeld en geen laesie op magnetische weergave Imaging Imaging FLUNING FLOEID Inversion Recovery (MRI Flair). In één ziekenhuis werden 146 patiënten geïdentificeerd, van wie 96 gemiddeld 116 minuten na TPA TNK ontvingen. Deze patiënten werden vergeleken met de neiging tot 148 patiënten die alleen TPA in een ander ziekenhuis kregen. Patiënten met dubbele dosis vertoonden hogere percentages recanalisatie na 24 uur (77% versus 61%), een betere uitkomst (MRS na 90 dagen) en geen verhoogde bloedingen. Deze zeer bemoedigende resultaten bij patiënten die beperkt zijn tot patiënten met gedocumenteerde Mevo, demonstreren de waarschijnlijke veiligheid van dubbele IVT -dosering en ondersteunen het vermogen ervan om de herkanalisatie in distale vaten te vergroten, waardoor de klinische uitkomst wordt verbeterd.

Een andere strategie zou zijn om klinische criteria (NIHSS) te gebruiken in plaats van te vertrouwen op vasculaire beeldvorming om patiënten te identificeren die in aanmerking komen voor een tweede dosis IVT. De meeste studiegegevens tonen aan dat 69% van de patiënten met NIHSS> 6 die in aanmerking komen voor IVT en niet EVT geen stolsel identificeerbaar hebben op vasculaire beeldvorming en daarom waarschijnlijk meer distale occlusies herbergen. Bovendien is het verkrijgen van een tweede vasculaire studie 1 uur na de eerste dosis IVT op de meeste klinische locaties problematisch vanwege een gebrek aan beschikbaarheid voor het verkrijgen van MRA en het onvermogen om CTA te gebruiken vanwege overmatige straling en contrast. De NIHSS kan ook worden gebruikt om die patiënten te identificeren en uit te sluiten die reageren op de eerste dosis IVT. Transcraniële Doppler -onderzoeken hebben aangetoond dat vroege recanalisatie geassocieerd is met snelle klinische verbetering van de NIHSS. Als de eerste lytische dosis binnen de goedgekeurde 3 uur zou worden gegeven, zou een tweede dosis nog steeds kunnen worden toegediend nadat het grootste deel van de eerste dosis is afgevoerd en nog steeds binnen het 4,5 uur durende tijdvenster bij patiënten die niet klinisch verbeteren na de eerste dosis of wie Aanvankelijk verbeteren en vervolgens verslechteren.

Studieontwerp: In deze pilotveiligheidsstudie zullen we een tweede dosis IV TNK geven aan patiënten die de initiële TNK -dosis binnen 3 uur LKN krijgen, een baseline NIHSS> 6 hebben en die niet klinisch verbeteren binnen 45 minuten na de eerste dosis, of die verbeteren maar dan verslechteren en kan nog steeds worden behandeld binnen 4,5 uur na LKN. Patiënten hebben een tweede CT -scan nodig om bloedingen uit te sluiten en te voldoen aan de gebruikelijke inclusie- en uitsluitingscriteria voor TNK -behandeling, vóór de tweede dosis die binnen 4,5 uur LKN moet worden gegeven. Beide TNK -doses zijn 0,25 mg/kg. De initiële TNK -dosis kan worden gegeven op de MSU of ED en de tweede dosis in de ED. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voordat de tweede dosis wordt gegeven.

Het primaire resultaat zal symptomatisch ICH zijn (de meest criteria) of ernstig systemisch bloedingen binnen 36 uur. Secundaire resultaten zijn elke intracraniële bloeding, elke bloedingen, ontlading NIHSS en MRS en MRS na 90 dagen (schuifdichotomie).

20 patiënten worden ingeschreven. De inschrijving wordt gestopt als er meer dan 3 Sich optreden (> 80% vertrouwen dat Sich -tarief> 5% is. Indien succesvol, zal deze studie worden gevolgd door een grotere fase 2B -gecontroleerde veiligheidsbevestiging en pilooteffectiviteitsstudie,

Inclusiecriteria voor beide doses tenzij anders aangegeven:

• Leeftijd 18 en <80
• Voldoen aan standaardcriteria voor TNK
• NIHSS> 6 (voor zowel de eerste als de tweede dosis)
• Tijd van LKN <3 uur (eerste dosis) en <4,5 uur (tweede dosis)
• CT bij aanvang en voorafgaand aan de tweede dosis toont geen bewijs van intracraniële bloeding en aspecten> 6.
• Geen grote vaartuig occlusie (LVO) of EVT
• Voorbehandeling mevrouw <2

Interventionele volgorde:

• TNK binnen 3 uur van LKN (alle standaardcriteria voldaan, inclusief baseline NIHSS)
• Baseline NIHSS> 6, verkrijg geïnformeerde toestemming

• Herhaal NIHSS 45 minuten na tnk bolus

  o Als herhaal NIHSS nog steeds> 6, verkrijgt u herhaalde NCCT- en beoordelingscriteria voor TNK

• Als niet -contrast CT (NCCT) geen bloed en andere criteria voor de TNK -behandeling vertoont, geef dan de tweede dosis TNK binnen 4,5 uur LKN (ingeschreven patiënt).
• NCCT -scan op 24 uur + 12 of als neurologische verslechtering van enig moment na de tweede dosis TNK
• Neuro controleert Q 15 min gedurende de eerste 6 uur na de tweede dosis, daarna Q 60 min voor de volgende 6 uur
• NIHSS op 24 (+/- 3) HRS van LKN
• NIHSS en MRS bij ontslag
• Mevrouw op 90 (+/- 14) dagen vanaf LKN