Sicurezza di una seconda dose di Tenecteplase in pazienti con ictus ischemico acuto selezionato che non rispondono alla prima dose (DoubleDoseTNK)

Contesto: i pazienti che hanno diritto a "solo IVT" (IVT-O) rappresentano la più grande coorte di ictus ischemico acuto (AIS) pazienti che hanno diritto a IVT, circa tre volte più grandi di quelli che si qualificano sia per IVT che per la trombectomia endovascolare (EVT ). In tutti gli studi di IVT, almeno il 50% dei pazienti rimane disabilitato a 90 giorni, generando interesse nella ricerca di trattamenti che potrebbero aumentare gli effetti benefici di IVT, specialmente nella maggior parte dei pazienti AIS per i quali EVT non è un'opzione. Le dosi standard approvate dell'attivatore del plasminogeno tissutale (TPA) e del TNK, sebbene sulla base di dati limitati, suggeriscono che singole dosi al di sopra delle 0,9 mg/kg approvate di TPA e 0,25 mg/kg di TNK producono sanguinamento eccessivo. Un'altra strategia potrebbe essere quella di dare una seconda dose di IVT. La relativa emivita breve di TPA e TNK dopo il completamento della loro infusione (5-25 minuti) indica che una seconda dose potrebbe essere somministrata mentre il tessuto cerebrale è ancora nello stato penumbrale che può durare molte ore dopo l'insorgenza dell'ictus a seconda della parte Flusso collaterale. Un recente studio della Francia ha valutato il doppio trattamento in pazienti con occlusione documentata di vasi medi (MEVO) sull'angiografia a risonanza magnetica (MRA) 1 ora dopo aver ricevuto una singola dose di TPA (PTS trattati entro 4,5 ore dall'esordio e nessuna lesione sul fluido a risonanza magnetica per il risonanza del risonanza magnetica fluida per imaging per imaging magnetico Recupero di inversione (MRI Flair). In un ospedale sono stati identificati 146 pazienti, di cui 96 hanno ricevuto TNK in media 116 minuti dopo TPA. Questi pazienti sono stati confrontati da una corrispondenza della propensione a 148 pazienti che hanno ricevuto solo TPA in un altro ospedale. I pazienti con doppia dose hanno mostrato tassi più elevati di ricanalizzazione a 24 ore (77% contro 61%), risultati migliori (MRS a 90 giorni) e nessun sanguinamento aumentato. Questi risultati molto incoraggianti in pazienti limitati a quelli con MEVO documentati dimostrano la probabile sicurezza del dosaggio a doppio IVT e supportano la sua capacità di aumentare la ricanalizzazione nei vasi distali migliorando così il risultato clinico.

Un'altra strategia sarebbe quella di utilizzare i criteri clinici (NIHSS) piuttosto che fare affidamento sull'imaging vascolare per identificare i pazienti che si qualificano per una seconda dose di IVT. I dati più dello studio dimostrano che il 69% dei pazienti con NIHSS> 6 che si qualifica per IVT e non EVT non ha il coagulo identificabile sull'imaging vascolare e quindi probabilmente ospitano occlusioni più distali. Inoltre, ottenere un secondo studio vascolare 1 ora dopo la prima dose di IVT è problematico nella maggior parte dei siti clinici a causa della mancanza di disponibilità per ottenere MRA e incapacità di utilizzare il CTA a causa di eccessive radiazioni e contrasto. I NIHS possono anche essere usati per identificare ed escludere quei pazienti che rispondono alla prima dose di IVT. Studi di Doppler transcranici hanno dimostrato che la ricanalizzazione precoce è associata a un rapido miglioramento clinico sui NIHSS. Se la prima dose litica veniva somministrata entro le 3 ore approvate, una seconda dose poteva ancora essere somministrata dopo che la maggior parte della prima dose viene dissipata e ancora nella finestra temporale di 4,5 ore in quei pazienti che non migliorano clinicamente dopo la prima dose o chi Inizialmente migliora e quindi deteriorano.

Progettazione dello studio: in questo studio di sicurezza pilota, daremo una seconda dose di TNK IV a pazienti che ricevono la dose iniziale di TNK entro 3 ore da LKN, abbiamo un NIHSS di base> 6 e che non migliorano clinicamente entro 45 minuti dal primo dose o che migliora ma poi si deteriorano e possono ancora essere trattati entro 4,5 ore da LKN. I pazienti richiederanno una seconda scansione TC per escludere qualsiasi sanguinamento e soddisfare i soliti criteri di inclusione ed esclusione per il trattamento TNK, prima della seconda dose che deve essere somministrata entro 4,5 ore dal LKN. Entrambe le dosi di TNK saranno 0,25 mg/kg. La dose TNK iniziale può essere somministrata su MSU o ED e la seconda dose nell'ED. Il consenso informato sarà ottenuto prima che venga fornita la seconda dose.

L'outcome primario sarà ICH sintomatico (seduti più criteri) o gravi sanguinamenti sistemici entro 36 ore. Gli esiti secondari saranno qualsiasi emorragia intracranica, qualsiasi sanguinamento, NIHSS e MRS di scarico e MRS a 90 giorni (dicotomia scorrevole).

20 pazienti saranno arruolati. L'iscrizione verrà arrestata se si verificano più di 3 SICH (> 80% di fiducia che il tasso SICH è> 5%. In caso di successo, questo studio sarà seguito da una conferma di sicurezza controllata di fase 2B più ampia e studio di efficacia pilota,

Criteri di inclusione per entrambe le dosi se non diversamente indicato:

• Età 18 e <80
• Soddisfare i criteri standard per TNK
• NIHSS> 6 (per la prima e la seconda dose)
• Tempo da LKN <3 ore (prima dose) e <4,5 ore (seconda dose)
• CT al basale e prima della seconda dose non mostra alcuna evidenza di emorragia intracranica e aspetti> 6.
• Nessuna occlusione della nave grande (LVO) o EVT
• Pre-ictus Mrs <2

Sequenza interventistica:

• TNK entro 3HR da LKN (tutti i criteri standard soddisfatti tra cui NIHSS basale)
• NIHSS basale> 6, ottenere il consenso informato

• Ripeti NIHSS 45 minuti dopo il bolo tnk

  o Se ripetere NIHSS ancora> 6, ottenere ripetizione NCCT e di rivedere i criteri per TNK

• Se la TC non contrasto (NCCT) non mostra sangue e altri criteri per il trattamento TNK, dare una seconda dose di TNK entro 4,5 ore dal LKN (paziente iscritto).
• Scansione NCCT a 24 ore + 12 o se il peggioramento neurologico in qualsiasi momento dopo la seconda dose di TNK
• Verifica neuro Q 15 minuti per le prime 6 ore dopo la seconda dose, quindi Q 60 min per le successive 6 ore
• NIHSS a 24 (+/- 3) ore da LKN
• NIHSS e MRS a scarico
• MRS a 90 (+/- 14) giorni da LKN