Droxidopa ke zvýšení průměrného arteriálního tlaku u pacientů s cirhózou s akutním poškozením ledvin s akutním poškozením ledvin (DROP-AKI)

Akutní poškození ledvin (AKI) se vyskytuje až u 50% hospitalizovaných pacientů s dekompenzovanou cirhózou a nese úmrtnost přesahující 50%. Nedávné důkazy naznačují, že progrese AKI po počáteční diagnóze významně ovlivňuje výsledky, přičemž pacienti, jejichž AKI se zhoršují až 8krát vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty bez progrese.

Průměrný arteriální tlak (MAP) se zdá být klíčovým mediátorem funkce a zotavení ledvin v cirhóze. Více studií prokázalo, že každé zvýšení 5 mmHg na mapě je spojeno s 1,07-1,19 časy větší pravděpodobnost zotavení AKI. Současné terapeutické možnosti pro zvýšení mapy cirhózy jsou však omezeny na invazivní vazopresory vyžadující přijetí na JIP, terlipressin s významnými riziky včetně respiračního selhání nebo perorálního midodrinu, která postrádá prokázanou účinnost při dekompenzované cirhóze.

Droxidopa je perorální syntetická aminokyselina, která je přímo metabolizována na norepinefrin dopa-dekarboxylázou. FDA schválená od roku 2014 pro neurogenní ortostatickou hypotenzi, Droxidopa prokazuje dobře zavedený bezpečnostní profil a konzistentní schopnost zvyšovat systolický krevní tlak o 7-11 mmHg. Tato velikost účinku je podobná velikosti spojené s zotavením AKI při použití invazivních vasopresorů. Důležité je, že Droxidopa udržuje účinnost po dobu 12 týdnů s minimálním rizikem hypertenze na zádech.

Tato studie vyhodnotí Droxidopa v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 75 hospitalizovanými pacienty s skóre dětského pughu ≥ B7 cirhózy a KDIGO fáze 1 nebo větší nebo větší, kteří mají mapu ≤ 85 mmhg. Účastníci obdrží Droxidopa nebo placebo zpočátku při 100 mg třikrát denně, titrováni ve 100 mg přírůstcích každých 24 hodin na základě odezvy na krevní tlak a snášenlivost, až do maximálně 300 mg třikrát denně po dobu 28 dnů.

Primárním koncovým bodem je změna v MAP, měřená pomocí lineárního modelu smíšených efektů s fixními efekty pro léčebnou skupinu a čas. Sekundární koncové body zahrnují změnu v séru kreatinin, dokončení studijního dne 28. den, smrt a transplantace jater. Bezpečnost bude pečlivě sledována pomocí primárních bezpečnostních koncových bodů hypertenzní nouze a vývojem srdečních arytmií.

Interní rada pro monitorování údajů a bezpečnosti sestávající z nezávislého hepatologa s odbornými znalostmi cirhózy, biostatistika, který se vyskytuje v klinických hodnoceních, a studijní lékařský monitor přezkoumá údaje o bezpečnosti měsíčně a posoudí kritéria pro zastavení pravidel.

Celková doba trvání studie bude 58 dní (28 dní správy produktu plus 30 dní po sledování) na účastníka s celkovou časovou osou studie 2 roky.