Droxidopa para aumentar la presión arterial media en pacientes con cirrosis descompensados ​​con lesión renal aguda (DROP-AKI)

La lesión renal aguda (AKI) ocurre en hasta el 50% de los pacientes hospitalizados con cirrosis descompensada y conlleva tasas de mortalidad superiores al 50%. La evidencia reciente indica que la progresión de AKI después del diagnóstico inicial afecta significativamente los resultados, y los pacientes cuyo AKI empeora que tiene una mortalidad hasta 8 veces mayor en comparación con aquellos sin progresión.

La presión arterial media (MAP) parece ser un mediador clave de la función renal y la recuperación en la cirrosis. Múltiples estudios han establecido que cada aumento de 5 mmHg en MAP está asociado con un 1.07-1.19 veces mayor probabilidad de recuperación de Aki. Sin embargo, las opciones terapéuticas actuales para aumentar el MAP en la cirrosis se limitan a vasopresores invasivos que requieren el ingreso de la UCI, terlipresina con riesgos significativos que incluyen insuficiencia respiratoria o midodrina oral que carece de eficacia comprobada en cirrosis descompensada.

Droxidopa es un aminoácido sintético oral que se metaboliza directamente a la noradrenalina por DOPA-decarboxilasa. Aprovechado por la FDA desde 2014 para la hipotensión ortostática neurogénica, Droxidopa demuestra un perfil de seguridad bien establecido y una capacidad consistente para aumentar la presión arterial sistólica en 7-11 mmHg. Esta magnitud de efecto es similar a la asociada con la recuperación de AKI cuando se usa vasopresores invasivos. Es importante destacar que Droxidopa mantiene la eficacia durante 12 semanas con un riesgo mínimo de hipertensión supina.

Este estudio evaluará la droxidopa en un ensayo 2: 1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 75 pacientes hospitalizados con puntaje infantil-PUGH ≥B7 cirrosis y AKI de Kdigo en estadio 1 o más que tienen MAP ≤85 mmHg. Los participantes recibirán droxidopa o placebo inicialmente a 100 mg tres veces al día, titulados en incrementos de 100 mg cada 24 horas en función de la respuesta a la presión arterial y la tolerabilidad, hasta un máximo de 300 mg tres veces al día durante 28 días.

El punto final primario es el cambio en MAP, medido por un modelo lineal de efectos mixtos con efectos fijos para el grupo de tratamiento y el tiempo. Los puntos finales secundarios incluyen el cambio en la creatinina sérica, la finalización del día del estudio 28, la muerte y el trasplante de hígado. La seguridad se monitoreará cuidadosamente con los puntos finales de seguridad primarios de la emergencia hipertensiva y el desarrollo de arritmias cardíacas.

Una junta interna de monitoreo de datos y seguridad que consiste en un hepatólogo independiente con experiencia en cirrosis, un bioestadístico con experiencia en ensayos clínicos y un monitor médico del estudio revisará los datos de seguridad mensualmente y evaluará los criterios de las reglas de detención.

La duración total del estudio será de 58 días (28 días de administración del producto más 30 días de seguimiento) por participante, con una línea de tiempo de estudio general de 2 años.