Droxidopa per aumentare la pressione arteriosa media in pazienti di cirrosi decompensa con lesione renale acuta (DROP-AKI)

Le lesioni renali acute (AKI) si verificano fino al 50% dei pazienti ospedalizzati con cirrosi scomparsa e trasporta tassi di mortalità superiori al 50%. Prove recenti indicano che la progressione di AKI dopo la diagnosi iniziale influisce in modo significativo sui risultati, con i pazienti il ​​cui AKI peggiora con mortalità fino a 8 volte superiore rispetto a quelli senza progressione.

La pressione arteriosa media (MAP) sembra essere un mediatore chiave della funzione renale e del recupero nella cirrosi. Numerosi studi hanno stabilito che ogni aumento di 5 mmHg della MAP è associato a 1,07-1,19 volte maggiore probabilità di recupero AKI. Tuttavia, le attuali opzioni terapeutiche per aumentare la mappa nella cirrosi sono limitate ai vasopressori invasivi che richiedono l'ammissione in terapia intensiva, la terlipressina con rischi significativi tra cui insufficienza respiratoria o midodrina orale che manca di efficacia comprovata nella cirrosi decommosa.

Droxidopa è un aminoacido sintetico orale che viene metabolizzato direttamente in noradrenalina mediante dopa-decarbossilasi. Approvato dalla FDA dal 2014 per ipotensione ortostatica neurogena, Droxidopa dimostra un profilo di sicurezza consolidato e una costante capacità di aumentare la pressione arteriosa sistolica di 7-11 mmHg. Questa grandezza dell'effetto è simile a quella associata al recupero AKI quando si utilizzano vasopressori invasivi. È importante sottolineare che Droxidopa mantiene l'efficacia per 12 settimane con un rischio minimo di ipertensione supina.

Questo studio valuterà Droxidopa in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, controllato con placebo di 75 pazienti ospedalizzati con punteggio infantile-pugh ≥B7 cirrosi e KDIGO stadio 1 AKI o maggiore che hanno MAP ≤85 mmHg. I partecipanti riceveranno droxidopa o placebo inizialmente a 100 mg tre volte al giorno, titolati con incrementi di 100 mg ogni 24 ore in base alla risposta e alla tollerabilità della pressione arteriosa, fino a un massimo di 300 mg tre volte al giorno per 28 giorni.

L'endpoint primario è la variazione della mappa, misurata da un modello di effetti misti lineari con effetti fissi per gruppo di trattamento e tempo. Gli endpoint secondari includono il cambiamento nella creatinina sierica, il completamento del giorno di studio 28, la morte e il trapianto di fegato. La sicurezza sarà attentamente monitorata con gli endpoint di sicurezza primari di emergenza ipertensiva e sviluppo delle aritmie cardiache.

Un comitato di monitoraggio di dati e sicurezza interna costituita da un epatologo indipendente con competenza di cirrosi, un biostatistico esperto negli studi clinici e un monitor medico dello studio esaminerà i dati di sicurezza mensile e valuterà i criteri delle regole di arresto.

La durata totale dello studio sarà di 58 giorni (28 giorni di amministrazione del prodotto più 30 giorni di follow-up) per partecipante, con una sequenza temporale di studio complessiva di 2 anni.