Droxidopa para aumentar a pressão arterial média em pacientes com cirrose descompensada com lesão renal aguda (DROP-AKI)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A lesão renal aguda (LRA) ocorre em até 50% dos pacientes hospitalizados com cirrose descompensada e carrega taxas de mortalidade superior a 50%. Evidências recentes indicam que a progressão do LRA após o diagnóstico inicial afeta significativamente os resultados, com pacientes cujo LRA piora com mortalidade até 8 vezes maior em comparação com aqueles sem progressão.
A pressão arterial média (MAP) parece ser um mediador -chave da função renal e recuperação na cirrose. Vários estudos estabeleceram que cada aumento de 5 mmHg no mapa está associado a um 1,07-1.19 vezes maior probabilidade de recuperação da LRA. No entanto, as opções terapêuticas atuais para aumentar o mapa na cirrose são limitadas a vasopressores invasivos que requerem admissão na UTI, terlipersina com riscos significativos, incluindo insuficiência respiratória ou midodrina oral que carece de eficácia comprovada na cirrose descompensada.
O DROXIDOPA é um aminoácido sintético oral que é diretamente metabolizado em noradrenalina pela dopa-decarboxilase. Aprovado pela FDA desde 2014 para hipotensão ortostática neurogênica, o DROXIDOPA demonstra um perfil de segurança bem estabelecido e uma capacidade consistente de aumentar a pressão arterial sistólica em 7-11 mmHg. Essa magnitude do efeito é semelhante à associada à recuperação do LRA ao usar vasopressores invasivos. É importante ressaltar que o DROXIDOPA mantém a eficácia ao longo de 12 semanas com risco mínimo de hipertensão supina.
Este estudo avaliará o DROXIDOPA em um estudo 2: 1 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 75 pacientes hospitalizados com escore de p-pugh para crianças ≥ B7 cirrose e Kdigo estágio 1 AKI ou maior que possuem mapa ≤85 mmHg. Os participantes receberão Droxidopa ou placebo inicialmente a 100 mg três vezes ao dia, titulados em incrementos de 100 mg a cada 24 horas com base na resposta e tolerabilidade da pressão arterial, até um máximo de 300 mg três vezes ao dia durante 28 dias.
O ponto final primário é a mudança no mapa, medido por um modelo linear de efeitos mistos com efeitos fixos para o grupo e o tempo de tratamento. Os pontos de extremidade secundários incluem alteração na creatinina sérica, conclusão do dia 28 do estudo, morte e transplante de fígado. A segurança será cuidadosamente monitorada com pontos de extremidade primária de segurança de emergência hipertensiva e desenvolvimento de arritmias cardíacas.
Um conselho de monitoramento de dados e segurança interno que consiste em um hepatologista independente com experiência em cirrose, um bioestatístico experiente em ensaios clínicos e um monitor médico de estudo revisará os dados de segurança mensalmente e avaliará os critérios de parada de regras.
A duração total do estudo será de 58 dias (28 dias de administração de produtos mais 30 dias de acompanhamento) por participante, com um cronograma geral de estudo de 2 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Giuseppe Cullaro, MD, MAS
- Número de telefone: 2123050914
- E-mail: gc2576@cumc.columbia.edu
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Recrutamento
- Columbia University Irving Medical Center
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Contato:
- Giuseppe Cullaro, MD, MAS
- Número de telefone: 2123050914
- E-mail: gc2576@cumc.columbia.edu
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Investigador principal:
- Giuseppe Cullaro, MD, MAS
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Contato:
- Theresa Lukose Research Director, PharmD
- Número de telefone: 212-305-3839
- E-mail: tt2103@cumc.columbia.edu
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Capacidade de fornecer consentimento informado por sujeito ou representante legalmente autorizado
- Consentimento para a coleta de sangue e urina para análise de biomarcadores
- Capacidade de tomar medicamentos orais
- Pelo menos 18 anos de idade
- Hospitalizado no Columbia University Irving Medical Center
- Cirrose B7-Pugh para crianças ≥ B7 (documentada por imagens, biópsia ou evidência clínica)
- Kdigo estágio 1 Aki ou superior, definido como:
- ≥0,3 mg/dL aumento da creatinina sérica dentro de 48 horas ou
- ≥50% de aumento da creatinina sérica da linha de base ambulatorial
- Pressão arterial média ≤85 mmHg em média 24 horas antes da randomização
- Para mulheres de potencial de gravidez: teste negativo de gravidez e concordância para usar a contracepção eficaz
Critérios de exclusão:
- Creatinina sérica> 4,0 mg/dL ou terapia de substituição renal atual
- Idade> 70 anos
- Doença cardiovascular grave, incluindo:
- Angina instável
- Insuficiência cardíaca congestiva que exige terapia médica crescente
- Doença vascular periférica sintomática
- Qualquer condição cardiovascular considerada grave pelo investigador
- Sangramento gastrointestinal ativo, definido como exigindo ≥ 2 unidades de glóbulos vermelhos embalados durante o período de triagem
- Insuficiência respiratória aguda que requer mais de 6L de Canula nasal
- Uso de medicamentos que poderiam interagir com o DROXIDOPA, incluindo:
- Inibidores de Maoi
- Inibidores da recaptação da norepinefrina
- Outros medicamentos investigacionais
- Gravidez ou amamentação
- Qualquer episódio de um SBP ≥ 180 mmHg ou um dbp ≥ 120 mmHg em duas medidas, 1 minuto de intervalo
- Transplante de fígado anterior
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Droxidopa
Os participantes deste braço receberão cápsulas de Droxidopa oral em uma dose inicial de 100 mg três vezes ao dia, tituladas em incrementos de 100 mg a cada 24 horas com base na resposta e tolerabilidade da pressão arterial, até uma dose máxima de 300 mg três vezes ao dia.
As doses receberão aproximadamente 4 horas de intervalo durante o dia durante uma duração total do tratamento de 28 dias.
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O DROXIDOPA é um aminoácido sintético oral que é diretamente metabolizado em noradrenalina pela dopa-decarboxilase.
Ele será administrado em uma dose inicial de 100 mg três vezes ao dia, titulada em incrementos de 100 mg a cada 24 horas com base na resposta da pressão arterial, até um máximo de 300 mg três vezes ao dia.
As doses receberão aproximadamente 4 horas de intervalo durante o dia, com pelo menos 3 horas de intervalo, com uma dose diária total máxima de 900 mg.
A duração do tratamento é de 28 dias.
O medicamento será encapsulado demais usando cápsulas opacas para manter o design duplo-cego.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Os participantes deste braço receberão cápsulas de placebo correspondentes após o mesmo cronograma de dosagem e protocolo de titulação que o braço experimental.
As cápsulas de placebo terão aparência idêntica às cápsulas de Droxidopa com o mesmo processo de excesso de encapsulamento para manter o cegamento.
As doses serão administradas três vezes ao dia para uma duração total do tratamento de 28 dias.
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As cápsulas de placebo correspondentes contendo celulose microcristalina (de Millipore sigma) serão super-encapsuladas usando cápsulas opacas idênticas para manter o cegamento.
O placebo será administrado seguindo o mesmo cronograma que o tratamento ativo: três vezes ao dia com o mesmo protocolo de titulação com base na resposta da pressão arterial, para uma duração do tratamento de 28 dias.
A farmácia de pesquisa da Columbia University realizará excessos de medicamentos ativos e placebo para garantir que eles tenham aparência idêntica.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na pressão arterial média (mapa)
Prazo: Linha de base para 28 dias
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A diferença na pressão arterial média entre os grupos de tratamento durante o período de tratamento de 28 dias, avaliada usando um modelo linear de efeitos mistos com efeitos fixos para o grupo e o tempo de tratamento, além de sua interação, enquanto contabiliza a variabilidade entre sujeitos através de interceptações aleatórias.
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Linha de base para 28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade por todas as causas
Prazo: 58 dias
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A proporção de participantes que morrem de qualquer causa durante o período do estudo.
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58 dias
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Transplante de fígado
Prazo: 58 dias
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A proporção de participantes submetidos a transplante de fígado durante o período do estudo.
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58 dias
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Mudança na creatinina sérica
Prazo: 28 dias
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A diferença na creatinina sérica entre os grupos de tratamento durante o período de tratamento de 28 dias, avaliada usando um modelo linear de efeitos mistos com efeitos fixos para o grupo e o tempo de tratamento, além de sua interação, enquanto contabiliza a variabilidade entre sujeitos através de interceptações aleatórias.
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28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Giuseppe Cullaro, MD, MAS, Columbia University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Processos Patológicos
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Insuficiência renal
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Lesão Renal Aguda
- Fibrose
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Aminas
- Aminoácidos
- Catecols
- Fenóis
- Derivados de benzeno
- Catecolaminas
- Noradrenalina
- Serine
- Aminoácidos, neutros
- Droxidopa
- 3,4-dihydroxyphenylserine aldolase
Outros números de identificação do estudo
- AAAV7484
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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