Pirtobrutinib a mosunetuzumab pro léčbu relapsovaných/refrakterních stupňů 1-3a folikulární lymfom, zkouška podpory-FL

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět, ochotné a schopné podepsat písemný dokument informovaného souhlasu
• Věk ≥ 18 let
• Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) Výkonnost 0 nebo 1
• Histologicky potvrzeno FL, stupně 1-3a
• Relaps po nebo neodpověděl na nejméně dvě předchozí linie systémové terapie a předchozí léčbu byl podroben anti-CD20 zaměřené na terapii
• Nežádoucí účinky související s předchozím léčbou (AES) se musely zotavit do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie stupně 2
• Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze (≥ 1,5 cm ve své největší dimenzi pro uzlové léze, nebo ≥ 1,0 cm ve své největší dimenzi pro extranodální léze do 6 týdnů po screeningu PET/CT skenováním s diagnostickou počítačovou tomografií [CT] skenování. Scance PET/Magnetic Rezonance [MRI] mohou být povoleny, pouze pokud jsou schváleny hlavním vyšetřovatelem [PI])
• Aspartát aminotransferáza a alanin aminotransferáza ≤ 3 x horní hranice normálního (ULN)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3 x Uln u pacientů s dokumentovaným postižením jater nebo u pacientů s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^3 bez transfúze do 14 dnů před první dávkou pirtobrutinibu
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm^3 v nepřítomnosti podpory růstového faktoru
• Celkový hemoglobin ≥ 10 g/dl bez transfúze do 21 dnů před první dávkou pirtobrutinibu
• Pacienti, kteří nesplňovali kritéria pro hematologickou funkci kvůli rozsáhlému zapojení dřeně nehodgkinového lymfomu, sekvestrace splenické sekvestrace a/nebo cytopenie související s nemocí (např. Imunitní trombocytopenie) by se mohla zapsána do studie, a absolutní neutrofil ≥ mm^3 a mm/mm/mm/mm/mm/mm) a hemoglob/mm/mm/mm/mm/mm) by se mohla zařadit 7,5 g/dl po diskusi a potvrzení PI
• Aktivovaný částečný čas tromboplastinu (nebo částečný čas tromboplastinu) a protrombin (nebo mezinárodní normalizovaný poměr) ≤ 1,5 ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu (CL) ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft -Gault vzorec: (140 - věk) x tělesná hmotnost (kg) x 0,85 (if samice) kreatinin v séru (mg/dl) x 72 nebo jiných institucionálních standardních metodách (např. Na základě jaderné medicíny renální skenování)
• Negativní těhotenský test v séru do 3 dnů od zahájení pirta pro ženy s plodným potenciálem (WOCBP), definovaný jako následující: MENARCHE a kteří nejsou postmenopauzální (a 2 roky amenorea vyvolané terapií) nebo chirurgicky sterilní) nebo chirurgicky sterilní
• Pacienti s úrodným mužským a WOCBP musí být ochotni používat vysoce účinné antikoncepční metody od zahájení studijní léčby, do posledních 3 měsíců po poslední dávce Mosunu nebo nejméně jeden měsíc po poslední dávce pirto, podle toho, co nastane, se objeví poslední

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí inhibitor BTK (BTKI) refrakterní onemocnění definované jako progresi nebo recidiva onemocnění během nebo do 6 měsíců od předchozí terapie BTKI. Pokud dojde k progresi nebo recidivě onemocnění> 6 měsíců poté, co jsou pacienti mimo BTKI (např. V důsledku nesnášenlivosti), není považován za refrakční refrakční BTKI. Pacienti s předchozím expozicí BTKI, ale nesplňují kritéria refraktorinity BTKI, mohou být zapsáni do této studie
• Předchozí expozice pirtobrutinibu
• CD3 T-buněk Engager exponovaná onemocnění. Tito pacienti však mohou být způsobilí, pokud zůstanou v remisi po dobu nejméně 24 měsíců po poslední léčbě CD3 T-buňkami Engager a mají histologicky potvrzenou expresi CD20 na lymfomu při relapsu nebo progresi onemocnění
• Předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky, radioimunokonjugátu nebo konjugát protilátky do 4 týdnů před prvním podáním pirtobrutinibu
• Předchozí léčba systémovými imunoterapeutickými látkami, pro které mechanismus účinku zahrnuje T buňky, včetně, ale nejen na cytokinovou terapii a anti-CTLA-4, antiprogramovaná smrt (PD) -1 a anti-pd-ligand 1 terapeutické protilátky, do 12 týdnů nebo 5 poločasů léku, který byl před prvním podáváním Pircortrutinib, před prvním pirtobrutinibem 1
• Léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem nebo léčbou jakýmkoli jiným protirakovinovým činidlem (vyšetřovacím nebo jiným) do 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co bylo kratší, před prvním podáním pirtobrutinibu
• Léčba radioterapií do 2 týdnů před prvním podáním pirtobrutinibu. Pokud pacienti dostávali radioterapii do 4 týdnů před prvním podáním pirtobrutinibu, museli mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi mimo radiační pole. Pacienti, kteří měli pouze jednu měřitelnou lézi, která byla dříve ozářená, ale následně postupovala

• Historie alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo chimérického antigenu receptorově modifikovaného terapie T buněk (CAR-T) do 60 dnů od zápisu nebo přítomnosti jakéhokoli z následujících, bez ohledu na předchozí časování terapie SCT a/nebo CAR-T:

  • Aktivní štěp versus onemocnění hostitele (GVHD);
  • Cytopenie z neúplného počtu krevních buněk po transplantaci;
  • Potřeba terapie anti-cytokiny pro toxicitu z terapie CAR-T; Zbytkové příznaky neurotoxicity> Stupeň 1 z terapie CAR-T;
  • Probíhající imunosupresivní terapie (> 20 mg prednison nebo ekvivalentní denně) nebo byla mimo imunosupresivní látky <2 měsíce
• Předchozí transplantace pevných orgánů
• Pacienti, kteří nemohou polykat orální léky
• Historie krvácení diatézy
• Pacienti, kteří zažili hlavní krvácení do předchozí léčby BTKI
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivní gastrointestinální absorpci studijního léčiva
• Anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale nejen myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematosus, reumatoidní artritidy, zánětlivé střevní onemocnění, vaskulární trombóza spojená s antipholipidovou syndrom, sjnští syndromózou, sjnští syndromózou, sjnští syndrom, sjnští syndrom, sjnforní syndrom, sjnští syndrom, sjnští syndrom, sJenoidní artritida, sJenoidní artritida, sJenoidní artritida, zánětlivá artritida, zánětlivá artritida, zánětlivá artritida. Guillain-Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida
• Pacienti s anamnézou syndromu aktivace makrofágů/hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
• Pacienti s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Historie těžkých alergických nebo anafylaktických reakcí na monoklonální protilátku nebo terapii BTKI
• Historie jiné malignity s výjimkou následující: Historie druhé malignity, pokud není v remisi po dobu nejméně 2 let; Karcinomy in-situ nevyžadují léčebnou intervenci, nemelanomový rakovina kůže kurátorská léčba, nemetastatická prsa nebo nemetastatická rakovina prostaty, kde je hormonální terapie pokračování, protože je povolena úroveň péče
• Současná nebo minulá historie lymfomu centrálního nervového systému (CNS)
• Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění. Pacienti s anamnézou mrtvice, kteří nezažili mrtvici nebo přechodný ischemický útok za poslední 2 roky a neměli žádné zbytkové neurologické deficity, jak je vyšetřovatel posouzen. Pacienti s anamnézou epilepsie, kteří za poslední 2 roky neměli záchvaty, aniž by nedostávali žádné anti-epileptické léky, byli povoleni pouze v kohortách expanze

• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců před zápisem;
  • Historie infarktu myokardu do 3 měsíců před zápisem;
  • Zdokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou ≤ 40% za 12 měsíců před zápisem;
  • ≥ Funkční klasifikační systém srdečního selhání asociace NYHA (NYHA) Asociace Asociace Heart Association (NYHA);
  • Nekontrolované nebo symptomatické arytmie
• Významné aktivní plicní onemocnění (např. Bronchospasmus a/nebo obstrukční plicní onemocnění)
• Známá aktivní a nekontrolovaná bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitická nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtů) při zápisu do studie nebo jakoukoli hlavní epizodu infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizací (vzhledem k dokončení průběhu antibie) před prvním podáváním pircobrutin
• Známá nebo podezřelá chronická aktivní infekce viru Epstein Barr
• Známá aktivní infekce cytomegaloviru (CMV). Neznámý nebo negativní status je způsobilý
• Nedávná hlavní chirurgie do 4 týdnů před prvním podáním pirtobrutinibu

• Známá aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo infekce viru hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

  • Virus hepatitidy B (HBV):

    • Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBSAG) jsou vyloučeni
    • Pacienti s pozitivní jádro protilátkou hepatitidy B (anti-HBC) a negativní HBSAG vyžadují hodnocení negativní polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR) před zápisem
    • Pacienti, kteří jsou HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) PCR, budou vyloučeni pacienti
  • Virus hepatitidy C (HCV): Pokud je výsledkem pozitivní protilátky proti hepatitidě C, bude mít pacient před zápisem negativní výsledek pro ribonukleovou kyselinu hepatitidu C (RNA). Vyloučeni budou pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C
• Pacienti, kteří pozitivně testovali na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni kvůli riziku oportunních infekcí jak inhibitory HIV, tak BTK. U pacientů s neznámým stavem HIV bude testování HIV prováděno při screeningu a výsledek musí být pro zápis negativní
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitamínu K
• Těhotné nebo kojící ženy
• Podávání živého očkování do 28 dnů od prvního podávání studijního léčiva