Pirtobrutinibe e Mosunetuzumab para o tratamento de notas recidivadas/refratárias 1-3A Linfoma folicular, Promove-FL Trial

Critérios de inclusão:

• Capacidade de entender, disposto e capaz de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Idade ≥ 18 anos
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1
• Histologicamente confirmado FL, graus 1-3a
• Recidivou após ou não respondeu a pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica e recebeu tratamento prévio com uma terapia dirigida por anti-CD20
• Eventos adversos anteriores relacionados ao tratamento (EAs) devem ter se recuperado para o grau ≤ 1, com exceção da alopecia e da neuropatia periférica de grau 2
• Pelo menos uma lesão qui-dimensionalmente mensurável (≥ 1,5 cm em sua maior dimensão para lesões nodais, ou ≥ 1,0 cm em sua maior dimensão para lesões extranodais dentro de 6 semanas após a triagem por tomografias por PET/CT com tomografia computadorizada diagnóstica [TC]. A ressonância de PET/magnética ressonância [ressonância magnética] pode ser permitida apenas se forem aprovadas pelo investigador principal [PI])
• Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 3 x o limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x uln; ou bilirrubina total ≤ 3 x ULN em pacientes com envolvimento hepático documentado ou em pacientes com histórico documentado da síndrome de Gilbert
• Contagem de plaquetas ≥ 75 000/mm^3 sem transfusão dentro de 14 dias antes da primeira dose de pirtobrutinibe
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm^3 Na ausência de suporte ao fator de crescimento
• Hemoglobina total ≥ 10 g/dL sem transfusão dentro de 21 dias antes da primeira dose de pirtobrutinibe
• Pacientes que não atenderam aos critérios para função hematológica devido ao envolvimento extensivo da medula de linfoma não-hodgkin, sequestro esplênico e/ou citopenia relacionada à doença (por exemplo, trombocitopenia imune, MM e MM), se tiverem contagem de platetas aca/mM, 3, 3), que não tiverem uma contagem de plaquetas aca/mm, 3, 3, 3, 3), que tiverem uma contagem de plaquetas aca/mm, 3, 3), que não tem uma contagem de platetas aca/mM, 3, 3 e mM), que não tem 3 e mM, 3 e mM), se tiverem uma contagem de platetas aca/mM e 3, 3 e mM), que não tem uma contagem de platetas aca e mM, 3 e mm, 3 e mM), que não tem 3 e mmmmin e mmmin e mmm. 7,5 g/dl após discussão e confirmação pelo PI
• Tempo de tromboplastina parcial ativado (ou tempo parcial de tromboplastina) e protrombina (ou razão normalizada internacional) ≤ 1,5 Uln
• Depuração estimada da creatinina (CL) ≥ 30 ml/min por fórmula de cockcroft -gault: (140 - idade) x peso corporal (kg) x 0,85 (se feminino) creatinina sérica (mg/dl) x 72 ou outros métodos padrão institucionais (por exemplo, baseada na medicina nuclear renal)
• Teste de gravidez sérica negativa dentro de 3 dias após o início do Pirto para mulheres de potencial de gravidez (WOCBP), definido como a seguir: Menarche e que não são pós-menopausa (e 2 anos de amenorreia não terapêutica) ou cirurgicamente estéril.
• Os pacientes férteis do sexo masculino e do WOCBP devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o início do tratamento do estudo, até pelo menos 3 meses após a última dose de mosun ou pelo menos um mês após a última dose de pirto, o que ocorrer por último

Critérios de exclusão:

• Doença prévia do inibidor de BTK (BTKI) definido como progressão ou recorrência da doença durante ou dentro de 6 meses após a terapia anterior do BTKI. Se a progressão ou recorrência da doença ocorrer> 6 meses após o início dos pacientes BTKI (por exemplo, devido à intolerância), ela não é considerada como refratoriedade BTKI. Pacientes com exposição prévia ao BTKI, mas não atendem aos critérios de refratório de BTKI podem ser inscritos neste estudo
• Exposição prévia ao pirtobrutinibe
• Doença exposta de células T CD3. No entanto, esses pacientes podem ser elegíveis se permanecerem em remissão por pelo menos 24 meses após o último tratamento com a expressão de CD20 de células T CD3 e confirmar histologicamente a expressão de CD20 no linfoma na recaída ou progressão da doença
• Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal, radioimunoconjugado ou conjugado de drogas de anticorpos dentro de 4 semanas antes da primeira administração do Pirtobrutinibe
• Tratamento prévio com agentes imunoterapêuticos sistêmicos para os quais o mecanismo de ação envolve células T, incluindo, entre outros, a terapia com citocinas e anti-CTLA-4, morte anti-programada (PD) -1 e anticorpos terapêuticos anti-PD-ligando antes, antes de pirt, antes de pirt, antes de pirt, antes de pirt, antes de pirt, antes de piror
• Tratamento com qualquer agente quimioterapêutico, ou tratamento com qualquer outro agente anticâncer (investigacional ou de outra forma) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes da primeira administração do Pirtobrutinibe
• Tratamento com radioterapia dentro de duas semanas antes da primeira administração do Pirtobrutinibe. Se os pacientes receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira administração do pirtobrutinibe, os pacientes devem ter tido pelo menos uma lesão mensurável fora do campo de radiação. Pacientes que tiveram apenas uma lesão mensurável que foi irradiada anteriormente, mas subsequentemente progredida, são elegíveis

• História do transplante de células-tronco alogênicas ou autólogas (SCT) ou terapia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias após a inscrição ou presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do tempo de terapia SCT e/ou car-T:

  • Enxerto ativo versus doença hospedeira (GVHD);
  • Citopenia de recuperação incompleta de contagem de células sanguíneas após o transplante;
  • Necessidade de terapia anti-citocina para toxicidade da terapia com carros-T; Sintomas residuais de neurotoxicidade> Grau 1 da terapia com carros-T;
  • Terapia imunossupressora em andamento (> 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente) ou estão fora de agentes imunossupressores <2 meses
• Transplante anterior de órgãos sólidos
• Pacientes que não podem engolir medicamentos orais
• História da diátese sangrando
• Pacientes que experimentaram um grande evento de sangramento no tratamento anterior com um BTKI
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que provavelmente afetará a absorção gastrointestinal do medicamento do estudo
• History of autoimmune disease, including but not limited to myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite
• Pacientes com história da síndrome de ativação de macrófagos/linfo -histiocitose (HLH) (HLH) (HLH)
• Pacientes com histórico de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ao anticorpo monoclonal ou terapia de BTKI
• História de outras malignidades, exceto o seguinte: História da segunda malignidade, a menos que em remissão por pelo menos 2 anos; Carcinomas in situ que não exigem intervenção de tratamento, câncer de pele não melanoma, tratado curativamente, mama não metastática ou câncer de próstata não metastático, onde a terapia hormonal está sendo continuada à medida que o padrão de atendimento é permitido
• História atual ou passada do linfoma do sistema nervoso central (SNC)
• História atual ou passada da doença do SNC, como derrame, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa. Pacientes com histórico de derrame que não haviam sofrido um ataque isquêmico transitório ou transitórios nos últimos 2 anos e não tiveram déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador. Pacientes com histórico de epilepsia que não tiveram convulsões nos últimos 2 anos, sem receber nenhum medicamento anti-epiléptico, apenas nas coortes de expansão

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da inscrição;
  • História do infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição;
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentado (FEVE) por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores à inscrição;
  • ≥ grau 3 Sistema de classificação funcional da Associação de Coração de Nova York (NYHA) de insuficiência cardíaca;
  • Arritmias não controladas ou sintomáticas
• Doença pulmonar ativa significativa (por exemplo, broncoespasmo e/ou doença pulmonar obstrutiva)
• Conhecida infecção bacteriana, viral, fúngica, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra (excluindo infecções fúngicas de canteiros de unhas) na matrícula do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requer tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionados à conclusão do curso dos antibióticos) dentro de 4 semanas antes
• Infecção por vírus da Epstein Barr de Epstein Barr de Suspeita ou suspeita
• Infecção conhecida de citomegalovírus ativo (CMV). Status desconhecido ou negativo são elegíveis
• Cirurgia importante recente dentro de 4 semanas antes da primeira administração do Pirtobrutinibe

• A infecção conhecida do vírus da hepatite B (HBV) ou do vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV):

    • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBSAG) são excluídos
    • Pacientes com anticorpo positivo do núcleo da hepatite B (anti-HBC) e HbsAg negativo requerem uma avaliação negativa da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes da inscrição
    • Pacientes que são HBV desoxirribonucleic ácido (DNA) PCR positivo serão excluídos
  • Vírus da hepatite C (HCV): Se o resultado positivo do anticorpo da hepatite C, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucleico da hepatite C (RNA) antes da inscrição. Os pacientes que são positivos para o RNA da hepatite C serão excluídos
• Os pacientes que testaram positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos devido ao risco de infecções oportunistas com inibidores do HIV e BTK. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deve ser negativo para a inscrição
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Administração de vacinação ao vivo dentro de 28 dias após a primeira administração do medicamento de estudo