PirtoBrutinib y Mosunetuzumab para el tratamiento del linfoma folicular 1-3A recurrente/refractario

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender, disputar y capaz de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Edad ≥ 18 años
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 o 1
• FL confirmado histológicamente, Grados 1-3A
• Recaída después o no respondió a al menos dos líneas anteriores de terapia sistémica y había recibido tratamiento previo con una terapia dirigida por anti-CD20
• Los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previos deben haberse recuperado al grado ≤ 1 con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2
• Al menos una lesión bi-dimensionalmente medible (≥ 1,5 cm en su dimensión más grande para lesiones nodales, o ≥ 1.0 cm en su mayor dimensión para lesiones extranodales dentro de las 6 semanas posteriores a la detección de escaneos PET/CT con tomografía diagnóstica de tomografía computarizada [CT]. Los escaneos de resonancia PET/magnética [MRI] pueden permitirse solo si son aprobados por el investigador principal [PI])
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 3 x El límite superior de lo normal (ULN)
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln; o bilirrubina total ≤ 3 x Uln en pacientes con afectación del hígado documentado o en pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert
• Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3 sin transfusión dentro de los 14 días previos a la primera dosis de piRtoBrutinib
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm^3 en ausencia de soporte del factor de crecimiento
• Hemoglobina total ≥ 10 g/dL sin transfusión dentro de los 21 días previos a la primera dosis de piRTobrutinib
• Patients who did not meet criteria for hematologic function because of extensive marrow involvement of non-Hodgkin lymphoma, splenic sequestration, and/or disease-related cytopenia (e.g., immune thrombocytopenia) could be enrolled into the study if they have platelet count ≥ 50,000/mm^3, absolute neutrophil count ≥ 750/mm^3, and hemoglobin ≥ 7.5 g/dL después de la discusión y la confirmación del PI
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (o tiempo de tromboplastina parcial) y protrombina (o relación normalizada internacional) ≤ 1.5 Uln
• Activación de creatinina estimada (CL) ≥ 30 ml/min por fórmula Cockcroft -Gault: (140 - edad) x peso corporal (kg) x 0.85 (si femenino) Creatinina sérica (Mg/DL) x 72 u otros métodos estándar institucionales (por ejemplo, basado en el escaneo renal de la medicina nuclear)
• Prueba negativa de embarazo en suero dentro de los 3 días posteriores a la iniciación de PRITTO para mujeres de potencial de maternidad (WOCBP), definida como siguiente: menarquia y que no son posmenopáusicas (y 2 años de amenorrrea no inducida por terapia) o quirúrgicamente estéril
• Los pacientes fértiles masculinos y WOCBP deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos a partir del inicio del tratamiento del estudio, hasta al menos 3 meses después de la última dosis de Mosun o al menos un mes después de la última dosis de PRITTO, lo que ocurra la última

Criterios de exclusión:

• El inhibidor previo del inhibidor de BTK (BTKI) enfermedad refractaria definida como progresión o recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la terapia BTKI previa. Si la progresión o la recurrencia de la enfermedad ocurre> 6 meses después de que los pacientes estén fuera de BTKI (por ejemplo, debido a la intolerancia), no se considera la refractariedad de BTKI. Los pacientes con exposición previa a BTKI, pero no cumplen con los criterios de refractariedad de BTKI, se pueden inscribir en este ensayo
• Exposición previa a PirtoBrutinib
• Enfermedad expuesta de células T CD3. Sin embargo, estos pacientes pueden ser elegibles si permanecen en remisión durante al menos 24 meses después del último tratamiento con la ingle de células T CD3 y tienen la expresión de CD20 confirmada histológicamente en el linfoma en la recaída o la progresión de la enfermedad
• Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal, radioinmunoconjugado o conjugado de anticuerpo-fármaco dentro de las 4 semanas antes de la primera administración de PirtoBrutinib
• Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos para los cuales el mecanismo de acción involucra células T, incluidas, entre otros, la terapia de citocinas y anti-CTLA-4, muerte anti-programada (PD) -1 y anticuerpos terapéuticos anti-PD-Ligando 1, dentro de las 12 semanas o 5 medias vidas del fármaco, que era más baja, antes de la primera administración de PirtoBrutinibrutinibration Administrationationationationationion Administrationion Administrationion
• Tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico, o tratamiento con cualquier otro agente anticancerígeno (investigación o de otro tipo) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que fuera más corto, antes de la primera administración de Pirtobrutinib
• Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la primera administración de PirtoBrutinib. Si los pacientes recibieron radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de PirtoBrutinib, los pacientes deben haber tenido al menos una lesión medible fuera del campo de radiación. Los pacientes que tenían solo una lesión medible que se irradió previamente pero que posteriormente progresaron son elegibles

• Historia del trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o la terapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 60 días posteriores a la inscripción o presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente del tiempo de terapia SCT y/o TAR-T de CAR previo:

  • Injerto activo versus enfermedad del huésped (GVHD);
  • Citopenia de recuperación de recuento de células sanguíneas incompletas después del trasplante;
  • Necesidad de terapia anti-citocina para la toxicidad de la terapia CAR-T; Síntomas residuales de neurotoxicidad> Grado 1 de la terapia CAR-T;
  • Terapia inmunosupresora continua (> 20 mg de prednisona o equivalente diariamente) o han estado fuera de los agentes inmunosupresores <2 meses
• Trasplante de órganos sólidos previos
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales
• Historia de la diátesis de sangrado
• Pacientes que experimentaron un evento de hemorragia importante en tratamiento previo con un BTKI
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativa u otra condición que pueda afectar la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio
• History of autoimmune disease, including but not limited to myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
• Pacientes con antecedentes de síndrome de activación de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada
• Historia de reacciones alérgicas o anafilácticas severas al anticuerpo monoclonal o terapia BTKI
• Historia de otra neoplasia maligna, excepto por lo siguiente: Historia de la segunda malignidad a menos que esté en remisión durante al menos 2 años; Los carcinomas in situ que no requieren intervención de tratamiento, cáncer de piel no melanoma tratado con curación, mama no metastásico o cáncer de próstata no metastásico donde se continúa la terapia hormonal como estándar de atención
• Historia actual o pasada del linfoma del sistema nervioso central (SNC)
• Historia actual o pasada de la enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa. Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no habían experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tenían déficit neurológicos residuales según lo juzgaron el investigador. Los pacientes con antecedentes de epilepsia que no tenían convulsiones en los últimos 2 años sin recibir ningún medicamento antipiléptico solo en las cohortes de expansión

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes de la inscripción;
  • Historia de infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la inscripción;
  • Fracción de eyección ventricular izquierda documentada (VEV) por cualquier método de ≤ 40% en los 12 meses anteriores a la inscripción;
  • ≥ Grado 3 Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA) Sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca;
  • Arritmias no controladas o sintomáticas
• Enfermedad pulmonar activa significativa (p. Ej., Broncoespasmo y/o enfermedad pulmonar obstructiva)
• Conocido bacteriano, viral, fúngico, micobacteriano, parasitario u otra infección (excluyendo infecciones fúngicas de las uñas) en la inscripción del estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera el tratamiento con antibióticos o hospitalización IV (relacionada con la finalización del curso de los antibióticos) dentro de las 4 semanas antes de la primera PIRTEBRUTINIB Administrationion?
• Infección por el virus de Epstein Barr activa crónica o sospechosa
• Conocida infección activa de citomegalovirus (CMV). Estatus desconocido o negativo son elegibles
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de PirtoBrutinib

• Infección conocida del virus de la hepatitis B activa (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) basada en los criterios a continuación:

  • Virus de hepatitis B (VHB):

    • Se excluyen los pacientes con antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG)
    • Los pacientes con anticuerpo núcleo de hepatitis B positivo (anti-HBC) y HBSAG negativo requieren una evaluación negativa de reacción en cadena de la polimerasa de hepatitis B (PCR) antes de la inscripción
    • Los pacientes que son PCR de ácido desoxirribonucleico (ADN) de HBV serán positivos
  • Virus de hepatitis C (VHC): si el resultado positivo del anticuerpo de hepatitis C, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C antes de la inscripción. Los pacientes con ARN de hepatitis C serán excluidos
• Los pacientes que han dado positivo por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos debido al riesgo de infecciones oportunistas con los inhibidores del VIH y el BTK. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, las pruebas de VIH se realizarán en la detección y el resultado debe ser negativo para la inscripción
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de vitamina K
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Administración de la vacunación en vivo dentro de los 28 días de la primera administración del medicamento del estudio