Pirtobrutinib og mosunetuzumab for behandling av tilbakefall/ildfast grad 1-3A follikulær lymfom, promotering-FL-studie

Inkluderingskriterier:

• Evne til å forstå, villig og i stand til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1
• Histologisk bekreftet FL, grad 1-3A
• Tilbaketrukket etter eller unnlot å svare på minst to tidligere systemer med systemisk terapi og hadde fått tidligere behandling med en anti-CD20-rettet terapi
• Tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger (AES) må ha kommet seg til klasse ≤ 1 med unntak av alopecia og perifer nevropati i grad 2
• Minst en to-dimensjonalt målbar lesjon (≥ 1,5 cm i den største dimensjonen for nodale lesjoner, eller ≥ 1,0 cm i sin største dimensjon for ekstranodale lesjoner innen 6 uker etter screening med PET/CT-skanninger med diagnostisk beregnet tomografi [CT] skanning. PET/Magnetic Resonance Imaging [MRI] -skanninger kan bare tillates hvis de er godkjent av hovedetterforskeren [PI])
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3 x den øvre grensen for normal (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x uln; eller total bilirubin ≤ 3 x ULN hos pasienter med dokumentert lever involvering eller hos pasienter med en dokumentert historie med Gilbert -syndrom
• Blodplatetall ≥ 75 000/mm^3 uten transfusjon innen 14 dager før første dose av pirtobrutinib
• Absolutt neutrofiltelling ≥ 1000/mm^3 i fravær av vekstfaktorstøtte
• Total hemoglobin ≥ 10 g/dL uten transfusjon innen 21 dager før første dose av pirtobrutinib
• Pasienter som ikke oppfylte kriterier for hematologisk funksjon på grunn av omfattende marginvolvering av ikke-Hodgkin-lymfom, splenisk sekvestrering, og/eller sykdomsrelatert cytopeni (f.eks. Immuntrombocytopeni) kunne registreres i studien hvis de har blodet ≥ 7.5 g/dl etter diskusjon med og bekreftelse av PI
• Aktivert delvis tromboplastin tid (eller delvis tromboplastin tid) og protrombin (eller internasjonalt normalisert forhold) ≤ 1,5 ULN
• Estimert kreatinin clearance (CL) ≥ 30 ml/min av Cockcroft -Gault Formula: (140 - Alder) x kroppsvekt (kg) x 0,85 (hvis hunn) serumkreatinin (mg/dl) x 72 eller andre institusjonelle standardmetoder (f.eks. Basert på nukleær medisin nyreskan)
• Negativ serum graviditetstest innen 3 dager etter å ha startet Pirto for kvinner med fertilpensivpotensial (WOCBP), definert som følgende: Menarche og som ikke er postmenopausal (og 2 år med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk steril
• Fruktbare mannlige og WOCBP -pasienter må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra initiering av studiebehandling, til minst 3 måneder etter den siste dosen av mosun eller minst en måned etter den siste dosen av pirto, avhengig av hva som oppstår sist

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere BTK -hemmer (BTKI) ildfast sykdom definert som sykdomsprogresjon eller tilbakefall i løpet av eller innen 6 måneder etter tidligere BTKI -terapi. Hvis sykdomsprogresjon eller tilbakefall oppstår> 6 måneder etter at pasienter er utenfor BTKI (f.eks. På grunn av intoleranse), blir det ikke betraktet som BTKI -ildfasthet. Pasienter med tidligere BTKI -eksponering, men ikke oppfyller kriteriene for BTKI -ildfasthet, kan registreres i denne studien
• Tidligere eksponering for pirtobrutinib
• CD3 T-celle engager utsatt sykdom. Imidlertid kan disse pasientene være kvalifiserte hvis de holder seg i remisjon i minst 24 måneder etter den siste behandlingen med CD3 T-celle-engager og har histologisk bekreftet CD20-uttrykk på lymfom ved tilbakefall eller progresjon av sykdom
• Forhåndsbruk av monoklonalt antistoff, radioimmunokonjugat eller antistoff-medikamentkonjugat innen 4 uker før første pirtobrutinib-administrering
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents for which the mechanism of action involves T cells, including but not limited to cytokine therapy and anti-CTLA-4, anti-programmed death (PD)-1 and anti-PD-ligand 1 therapeutic antibodies, within 12 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever was shorter, before first pirtobrutinib administration
• Behandling med et hvilket som helst kjemoterapeutisk middel, eller behandling med et hvilket som helst annet kreftmiddel (undersøkende eller på annen måte) innen 4 uker eller 5 halveringstid av stoffet, avhengig av hva som var kortere, før første pirtobrutinib-administrering
• Behandling med strålebehandling innen 2 uker før den første pirtobrutinib -administrasjonen. Hvis pasienter fikk strålebehandling innen 4 uker før den første pirtobrutinib -administrasjonen, må pasienter ha hatt minst en målbar lesjon utenfor strålingsfeltet. Pasienter som bare hadde en målbar lesjon som tidligere ble bestrålet, men deretter fremskaffet, er kvalifisert

• Historie med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller kimær antigenreseptormodifisert T-celle (CAR-T) terapi innen 60 dager etter påmelding eller tilstedeværelse av noe av følgende, uavhengig av tidligere SCT- og/eller CAR-T-terapi-timing:

  • Aktiv transplantat versus vertssykdom (GVHD);
  • Cytopeni fra ufullstendig blodcelle telling utvinning etter transplantasjon;
  • Behov for anti-cytokinterapi for toksisitet fra CAR-T-terapi; Restsymptomer på nevrotoksisitet> Grad 1 fra CAR-T-terapi;
  • Pågående immunsuppressiv terapi (> 20 mg prednison eller tilsvarende daglig) eller har vært av immunsuppressive midler <2 måneder
• Tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienter som ikke kan svelge orale medisiner
• Historie om blødende diatese
• Pasienter som opplevde en større blødningshendelse ved tidligere behandling med en BTKI
• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorpsjon av studiemedisinen
• Historie med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, Revoshoven, suglers inflammatorisk tarm, vasisk trombosis, og vaskerisk tråk og en radsylers inflammatorisk tråkvammatorisk tarm, og vaseleserdeneserdeneserdenesernærvenns sykdom, syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt
• Pasienter med historie med makrofagaktiveringssyndrom/hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Pasienter med historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati
• Historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på monoklonalt antistoff eller BTKI -terapi
• Historien om annen malignitet bortsett fra følgende: Historie med andre malignitet med mindre det er i remisjon i minst 2 år; Karsinomer i stedet som ikke krever behandlingsinngrep, ikke-melanomhudkreft Kurativt behandlet, ikke-metastatisk bryst eller ikke-metastatisk prostatakreft der hormonbehandling blir videreført ettersom standard for omsorg er tillatt
• Nåværende eller tidligere historie med sentralnervesystemet (CNS) lymfom
• Nåværende eller tidligere historie med CNS -sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom. Pasienter med en historie med hjerneslag som ikke hadde opplevd et hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep de siste 2 årene og hadde ingen gjenværende nevrologiske underskudd som bedømt av etterforskeren ble tillatt. Pasienter med en historie med epilepsi som ikke hadde anfall de siste 2 årene mens de ikke fikk anti-epileptiske medisiner, var bare tillatt i utvidelseskohortene

• Betydelig hjerte- og karsykdommer definert som:

  • Ustabilt angina eller akutt koronarsyndrom i løpet av de siste to månedene før påmelding;
  • Historie med hjerteinfarkt innen 3 måneder før påmelding;
  • Dokumentert utkastingsfraksjon fra venstre ventrikkel (LVEF) med en metode på ≤ 40% i de 12 månedene før påmelding;
  • ≥ Grad 3 New York Heart Association (NYHA) funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt;
  • Ukontrollerte eller symptomatiske arytmier
• Betydelig aktiv lungesykdom (f.eks. Bronkospasme og/eller obstruktiv lungesykdom)
• Kjent aktiv og ukontrollert bakteriell, viral, sopp, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner av neglesenger) ved studiepåmelding, eller en hvilken som helst hovedpisode av infeksjon som krever behandling med IV -antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføringen av antibiotika) innen 4 uker før først før først før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere før tidligere pust pust.
• Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein Barr virusinfeksjon
• Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
• Nylig større operasjon innen 4 uker før første pirtobrutinib -administrering

• Kjent aktivt hepatitt B -virus (HBV) eller hepatitt C -virus (HCV) infeksjon basert på kriterier nedenfor:

  • Hepatitt B -virus (HBV):

    • Pasienter med positivt hepatitt B overflateantigen (HBSAg) er ekskludert
    • Pasienter med positiv hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBC) og negativ HBSAG krever en negativ hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR) evaluering før påmelding
    • Pasienter som er HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) PCR -positive vil bli ekskludert
  • Hepatitt C -virus (HCV): Hvis positivt hepatitt C -antistoffresultat, vil pasienten måtte ha et negativt resultat for hepatitt C ribonukleinsyre (RNA) før påmelding. Pasienter som er hepatitt C RNA -positive vil bli ekskludert
• Pasienter som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV- og BTK -hemmere. For pasienter med ukjent HIV -status, vil HIV -testing bli utført ved screening og resultatet må være negativt for påmelding
• Pasienter som krever terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K -antagonist
• Gravide eller ammende kvinner
• Administrering av levende vaksinasjon innen 28 dager etter første administrering av studiemedisinen