Pirtobrutinib e Mosuntuzumab per il trattamento dei gradi recidivati/refrattari 1-3A linfoma follicolare

Criteri di inclusione:

• Capacità di comprendere, disposto e capace di firmare un documento di consenso informato scritto
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1
• FL istologicamente confermato, gradi 1-3a
• Recidiva dopo o non è riuscito a rispondere ad almeno due precedenti linee di terapia sistemica e aveva ricevuto un trattamento precedente con una terapia con DD20
• I precedenti eventi avversi correlati al trattamento (eventi avversi) devono essersi recuperati al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 2
• Almeno una lesione misurabile in modo bidimensionale (≥ 1,5 cm nella sua dimensione più grande per lesioni nodali, o ≥ 1,0 cm nella sua dimensione più grande per lesioni extranodali entro 6 settimane dallo screening mediante scansioni PET/CT con scansione diagnostica di Tomografia computerizzata [CT]. Le scansioni di risonanza PET/magnetica [MRI] possono essere consentite solo se sono approvate dal principale investigatore [PI])
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 3 x Il limite superiore di normale (ULN)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x Uln; o bilirubina totale ≤ 3 x Uln in pazienti con coinvolgimento epatico documentato o in pazienti con una storia documentata di sindrome di Gilbert
• Conteggio piastrinico ≥ 75 000/mm^3 senza trasfusione entro 14 giorni prima della prima dose di pirtobrutinib
• Conte di neutrofili assoluti ≥ 1000/mm^3 in assenza di supporto del fattore di crescita
• Emoglobina totale ≥ 10 g/dl senza trasfusione entro 21 giorni prima della prima dose di pirtobrutinib
• I pazienti che non hanno soddisfatto i criteri per la funzione ematologica a causa dell'ampio coinvolgimento del midollo del linfoma non hodgkin, del sequestro splenico e/o della citopenia correlata alla malattia (ad esempio, trombocitopenia immunita 7,5 g/dl dopo discussione e conferma da parte del PI
• Tempo parziale attivato di tromboplastina (o tempo parziale della tromboplastina) e protrombina (o rapporto internazionale normalizzato) ≤ 1,5 ULN
• Clearance della creatinina stimata (Cl) ≥ 30 ml/min per formula Cockcroft -Gault: (140 - età) x peso corporeo (kg) x 0,85 (se femmina) creatinina sierica (mg/dl) x 72 o altri metodi standard istituzionali (ad esempio basati sulla scansione renale renale della medicina nucleare)
• Test di gravidanza sierica negativa entro 3 giorni dall'inizio del pirto per le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP), definito come segue: menarca e che non sono postmenopausa (e 2 anni di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili
• I pazienti maschi e WoCBP fertili devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dall'inizio del trattamento dello studio, fino a almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Mosun o almeno un mese dopo l'ultima dose di pirto, a seconda di quale si verifichi ultimo

Criteri di esclusione:

• Precedente malattia refrattaria dell'inibitore BTK (BTKI) definita come progressione o recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dalla precedente terapia BTKI. Se la progressione o la recidiva della malattia si verificano> 6 mesi dopo che i pazienti sono fuori BTKI (ad esempio, a causa dell'intolleranza), non è considerata refrattarietà BTKI. I pazienti con precedente esposizione BTKI ma non soddisfano i criteri di refrattarietà BTKI possono essere arruolati in questo studio
• Esposizione precedente a pirtobrutinib
• La malattia esposta alle cellule T CD3. Tuttavia, questi pazienti possono essere ammissibili se rimangono in remissione per almeno 24 mesi dopo l'ultimo trattamento con impegno per cellule T CD3 e hanno istologicamente confermato l'espressione di CD20 sul linfoma alla recidiva o progressione della malattia
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale, coniugata radioimmunoconuggata o anticorpi-farmaci entro 4 settimane prima della prima somministrazione di Pirtobrutinib
• Trattamento precedente con agenti immunoterapeutici sistemici per i quali il meccanismo d'azione coinvolge le cellule T, incluso ma non limitato alla terapia delle citochine e anti-CTLA-4, morte anti-programmata (PD) -1 e anticorpi terapeutici anti-pd-ligando 1
• Trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o trattamento con qualsiasi altro agente anticancro (investigativo o altro) entro 4 settimane o 5 emivite dal farmaco, a seconda di quale fosse più breve, prima della prima somministrazione di Pirtobrutinib
• Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima della prima somministrazione di Pirtobrutinib. Se i pazienti hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima della prima somministrazione di Pirtobrutinib, i pazienti devono aver avuto almeno una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazioni. I pazienti che avevano una sola lesione misurabile che era precedentemente irradiata ma successivamente progredita sono ammissibili

• STORIA DI TRATRICA ALLOGENICA o Autologa di cellule staminali (SCT) o terapia con cellule T (CAR-T) modificate con antigene chimerico entro 60 giorni dall'iscrizione o presenza di uno qualsiasi dei seguenti, indipendentemente dal precedente tempismo di terapia SCT e/o CAR-T:

  • Innesto attivo contro malattia ospite (GVHD);
  • Citopenia dal recupero incompleto della conta dei globuli post-trapianto;
  • Necessità di terapia anti-cititokine per la tossicità dalla terapia CAR-T; sintomi residui di neurotossicità> grado 1 dalla terapia CAR-T;
  • Terapia immunosoppressiva in corso (> 20 mg prednisone o quotidianamente equivalente) o è stata fuori agenti immunosoppressivi <2 mesi
• Trapianto di organo solido precedente
• Pazienti che non possono ingoiare i farmaci orali
• Storia della diatesi sanguinante
• Pazienti che hanno avuto un grande evento sanguinante sul trattamento precedente con un BTKI
• Sindrome da malassorbimento attiva clinicamente significativa o altre condizioni che potrebbero influire sull'assorbimento gastrointestinale del farmaco di studio
• Storia della malattia autoimmune, tra cui ma non limitata alla miocardite, alla polmonite, alla miastenia grave, alla miosite, all'epatite autoimmune, al lupus eritematoso sistemico, all'artrite reumatoide, alla malattia infiammatoria, alla bidosi vascolare associata al sindrome antifosfolipid Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite
• Pazienti con storia di sindrome da attivazione dei macrofagi/linfotiocitosi emofagocitica (HLH)
• Pazienti con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche all'anticorpo monoclonale o alla terapia BTKI
• Storia di altra malignità ad eccezione di quanto segue: Storia della seconda malignità a meno che in remissione per almeno 2 anni; I carcinomi in situ che non richiedono un intervento terapeutico, il carcinoma cutaneo non melanoma curato in modo curativo, il seno non metastatico o il carcinoma della prostata non metastatico in cui la terapia ormonale è continuata poiché è consentito standard di cura
• Linfoma della storia attuale o passata del sistema nervoso centrale (SNC)
• Storia attuale o passata della malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa. I pazienti con una storia di ictus che non avevano sperimentato un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno avuto deficit neurologici residui, poiché sono stati ammessi i deficit di investigatore. I pazienti con una storia di epilessia che non hanno avuto convulsioni negli ultimi 2 anni non hanno ricevuto solo farmaci anti-epilettici solo nelle coorti di espansione

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima dell'iscrizione;
  • Storia di infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'iscrizione;
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) con qualsiasi metodo di ≤ 40% nei 12 mesi precedenti l'iscrizione;
  • ≥ grado di classificazione funzionale di insufficienza cardiaca di NEW YORK Association (NYHA) ≥ 3 di insufficienza cardiaca;
  • Aritmie non controllate o sintomatiche
• Malattia polmonare attiva significativa (ad es. Broncospasmo e/o malattia polmonare ostruttiva)
• Conosciute attivo e non controllato batterico, virale, fungino, micobatteria, parassita o altre infezioni (escluse le infezioni fungine di letti per unghie) durante l'iscrizione allo studio o qualsiasi episodio importante di infezione che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa in ospedale (relativa al completamento del corso di antibiotici) entro 4 settimane prima della prima volta che la perstinib della perstineb
• Infezione da virus a attiva cronica di Epstein attivo cronico noto o sospetto
• Infezione da citomegalovirus attivo noto (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è ammissibile
• Recenti importanti interventi chirurgici entro 4 settimane prima della prima somministrazione di PirtoBrutinib

• Noto virus dell'epatite B attivo (HBV) o infezione da virus dell'epatite C (HCV) basato su criteri di seguito:

  • Virus dell'epatite B (HBV):

    • I pazienti con antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) sono esclusi
    • I pazienti con anticorpo core di epatite B positivo (anti-HBC) e HBSAG negativo richiedono una valutazione negativa della reazione a catena della polimerasi B (PCR) prima dell'arruolamento
    • Verranno esclusi i pazienti che sono PCR di acido deossiribonucleico (DNA) positivo HBV
  • Virus dell'epatite C (HCV): se il risultato dell'anticorpo di epatite C positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico dell'epatite C (RNA) prima dell'iscrizione. I pazienti che sono epatite C RNA positivi saranno esclusi
• I pazienti che sono risultati positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa del rischio di infezioni opportunistiche con inibitori dell'HIV e BTK. Per i pazienti con uno stato di HIV sconosciuto, i test HIV verranno eseguiti allo screening e il risultato deve essere negativo per l'iscrizione
• Pazienti che richiedono anticoagulazione terapeutica con warfarin o un altro antagonista di vitamina K
• Donne incinte o che allattano
• Somministrazione di vaccinazione in diretta entro 28 giorni dalla prima somministrazione di farmaco di studio