Pirtobrutinib och Mosunetuzumab för behandling av återfall/eldfasta betyg 1-3A follikulärt lymfom, främjande-FL-försök

Inkluderingskriterier:

• Förmåga att förstå, vill och kan underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument
• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1
• Histologiskt bekräftat FL, klass 1-3A
• Återfall efter eller misslyckades med att svara på minst två tidigare linjer med systemterapi och hade fått tidigare behandling med en anti-CD20-riktad terapi
• Tidigare behandlingsrelaterade biverkningar (AES) måste ha återhämtat sig till betyg ≤ 1 med undantag av alopecia och perifer neuropati
• Åtminstone en bi-dimensionellt mätbar lesion (≥ 1,5 cm i sin största dimension för nodala lesioner, eller ≥ 1,0 cm i sin största dimension för extranodala lesioner inom 6 veckor efter screening med PET/CT-skanningar med diagnostisk datortomografi [CT] skanning. PET/magnetresonansavbildning [MRI] -skanningar kan endast tillåtas om de godkänns av den huvudsakliga utredaren [PI])
• Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤ 3 x Den övre gränsen för normal (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x uln; eller total bilirubin ≤ 3 x uln hos patienter med dokumenterat levernivtagning eller hos patienter med en dokumenterad historia av Gilbert syndrom
• Trombocytantal ≥ 75 000/mm^3 utan transfusion inom 14 dagar före den första dosen av pirtobrutinib
• Absolut neutrofilantal ≥ 1000/mm^3 i frånvaro av tillväxtfaktorstöd
• Totalt hemoglobin ≥ 10 g/dL utan transfusion inom 21 dagar före den första dosen av pirtobrutinib
• Patients who did not meet criteria for hematologic function because of extensive marrow involvement of non-Hodgkin lymphoma, splenic sequestration, and/or disease-related cytopenia (e.g., immune thrombocytopenia) could be enrolled into the study if they have platelet count ≥ 50,000/mm^3, absolute neutrophil count ≥ 750/mm^3, and hemoglobin ≥ 7,5 g/dl efter diskussion med och bekräftelse av PI
• Aktiverad partiell tromboplastintid (eller partiell tromboplastintid) och protrombin (eller internationellt normaliserat förhållande) ≤ 1,5 uln
• Uppskattad kreatinin clearance (CL) ≥ 30 ml/min av cockcroft -gault -formel: (140 - ålder) x kroppsvikt (kg) x 0,85 (om kvinnlig) serumkreatinin (mg/dl) x 72 eller andra institutionella standardmetoder (t.
• Negativt serumgraviditetstest inom tre dagar efter initiering av PIRTO för kvinnor med barnfödelsepotential (WOCBP), definierat som följande: Menarche och som inte är postmenopausal (och 2 års icke-terapin-inducerad amenoré) eller kirurgiskt steril
• Fertila manliga och WOCBP -patienter måste vara villiga att använda mycket effektiva preventivmetoder från initiering av studiebehandling, tills minst 3 månader efter den sista dosen av MOSUN eller minst en månad efter den sista dosen av Pirto, beroende på vad som än har sist

Uteslutningskriterier:

• Tidigare BTK -hämmare (BTKI) eldfast sjukdom definierad som sjukdomsprogression eller återfall under eller inom 6 månader efter tidigare BTKI -terapi. Om sjukdomens progression eller återfall inträffar> 6 månader efter att patienterna har varit av BTKI (t.ex. på grund av intolerans), betraktas det inte som BTKI Refractoriness. Patienter med tidigare BTKI -exponering men inte uppfyller kriterierna för BTKI Refractoriness kan registreras i denna studie
• Före exponering för pirtobrutinib
• CD3 T-cell Engager exponerad sjukdom. Dessa patienter kan emellertid vara berättigade om de stannar i remission i minst 24 månader efter den senaste behandlingen med CD3 T-cell-engage och har histologiskt bekräftat CD20-uttryck på lymfom vid återfall eller progression av sjukdom
• Tidigare användning av någon monoklonal antikropp, radioimmunokonjugat eller antikroppskonjugat inom fyra veckor före första Pirtobrutinib-administrationen
• Tidigare behandling med systemiska immunoterapeutiska medel för vilka verkningsmekanismen involverar T-celler, inklusive men inte begränsat till cytokinterapi och anti-CTLA-4, anti-programmerad död (PD) -1 och anti-PD-ligand 1-terapeutiska antikroppar, inom 12 veckor eller 5 halvt liv i läkemedlet, vilken som var Shorter, tidigare PIRTOBROB-administration 1
• Behandling med något kemoterapeutiskt medel eller behandling med något annat anti-cancermedel (undersökning eller på annat sätt) inom fyra veckor eller 5 halveringstid från läkemedlet, beroende på vad som var kortare, före första Pirtobrutinib-administrationen
• Behandling med strålbehandling inom två veckor före den första Pirtobrutinib -administrationen. Om patienter fick strålbehandling inom fyra veckor före den första Pirtobrutinib -administrationen, måste patienter ha haft minst en mätbar lesion utanför strålningsfältet. Patienter som bara hade en mätbar lesion som tidigare bestrålades men därefter utvecklades är berättigade

• Historik om allogen eller autolog stamcelltransplantation (SCT) eller chimär antigenreceptormodifierad T-cell (CAR-T) -terapi inom 60 dagar efter registrering eller närvaro av något av följande, oavsett SCT- och/eller CAR-T-terapi-tidpunkt:

  • Aktiv transplantat kontra värdsjukdom (GVHD);
  • Cytopeni från ofullständig blodcellsåtervinning efter transplantation;
  • Behov av anti-cytokinterapi för toxicitet från CAR-T-terapi; Återstående symtom på neurotoxicitet> Grad 1 från CAR-T-terapi;
  • Pågående immunsuppressiv terapi (> 20 mg prednison eller motsvarande dagligen) eller har varit utanför immunsuppressiva medel <2 månader
• Tidigare fast organtransplantation
• Patienter som inte kan svälja orala mediciner
• Historik om blödning diates
• Patienter som upplevde en stor blödningshändelse vid tidigare behandling med en BTKI
• Kliniskt signifikant aktiv malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal absorption av studieläkemedlet
• Historia om autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsad till myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antiphosfolipid, weGener's granuler, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antiphosfolipid Guillain-Barré-syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit
• Patienter med historia av makrofagaktiveringssyndrom/hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
• Patienter med historia av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati
• Historia om svår allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikropp eller BTKI -terapi
• Historik om annan malignitet med undantag för följande: Historia om andra malignitet såvida inte i remission i minst 2 år; In-situ-karcinom kräver inte behandlingsintervention, icke-melanom hudcancer kurativt behandlad, icke-metastatisk bröst eller icke-metastaserande prostatacancer där hormonbehandling fortsätter som standard för vård är tillåtet
• Aktuell eller tidigare historia av Lymfom i centrala nervsystemet (CNS)
• Nuvarande eller tidigare historia av CNS -sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom. Patienter med en historia av stroke som inte hade upplevt en stroke eller kortvarig ischemisk attack under de senaste två åren och inte hade några kvarvarande neurologiska underskott som bedömdes av utredaren var tillåtna. Patienter med en historia av epilepsi som inte hade några anfall under de senaste två åren medan de inte fick några anti-epileptiska mediciner tilläts endast i expansionskohorterna

• Betydande hjärt -kärlsjukdom definierad som:

  • Instabil angina eller akut koronarsyndrom under de senaste två månaderna före registrering;
  • Historia om hjärtinfarkt inom tre månader före registrering;
  • Dokumenterad vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) med någon metod på ≤ 40% under de 12 månaderna före registreringen;
  • ≥ Grad 3 New York Heart Association (NYHA) Funktionellt klassificeringssystem för hjärtsvikt;
  • Okontrollerade eller symtomatiska arytmier
• Betydande aktiv lungsjukdom (t.ex. bronkospasm och/eller obstruktiv lungsjukdom))
• Känd aktiv och okontrollerad bakterie, viral, svamp, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV -antibiotika eller sjukhusvistelse (relaterade till slutförandet av antibiotikarens kurs) inom 4 veckor före första PIRTIB -administration
• Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein Barr -virusinfektion
• Känd aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Okänd eller negativ status är berättigade
• Den senaste tidens större kirurgi inom fyra veckor före första Pirtobrutinib -administrationen

• Känd aktiv hepatit B -virus (HBV) eller hepatit C -virus (HCV) -infektion baserat på kriterier nedan:

  • Hepatit B -virus (HBV):

    • Patienter med positiv hepatit B -ytantigen (HBSAG) är uteslutna
    • Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBC) och negativ HBSAG kräver en negativ hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) före registrering före registrering
    • Patienter som är HBV deoxyribonukleinsyra (DNA) PCR -positiva kommer att uteslutas
  • Hepatit C -virus (HCV): Om positiv hepatit C -antikroppsresultat kommer patienten att behöva ha ett negativt resultat för hepatit C ribonukleinsyra (RNA) före registrering. Patienter som är hepatit C RNA -positiva kommer att uteslutas
• Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) utesluts på grund av risken för opportunistiska infektioner med både HIV- och BTK -hämmare. För patienter med okänd HIV -status kommer HIV -testning att utföras vid screening och resultatet måste vara negativt för registrering
• Patienter som kräver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en annan vitamin K -antagonist
• Gravida eller ammande kvinnor
• Administration av levande vaccination inom 28 dagar efter den första administrationen av studiemedicin