Пиртобрутиниб и мосунетузумаб для лечения рецидивирующих/рефрактерных классов 1-3A фолликулярной лимфомы, пропагандировать

Критерии включения:

• Способность понимать, желать и способен подписать документ письменного информированного согласия
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Гистологически подтвержденный FL, 1-3а классы
• Рецидивировано после или не удалось ответить как минимум на две предыдущие линии системной терапии и получили предварительное лечение с помощью терапии, направленной против CD20
• Предварительные побочные эффекты, связанные с лечением (AES), должны быть восстановлены до степени ≤ 1, за исключением алопеции и периферической невропатии 2 степени
• По крайней мере, одно двумерное измеримое поражение (≥ 1,5 см в самом большом размере для узловых поражений или ≥ 1,0 см в самом большом размере для экстранодальных поражений в течение 6 недель после скрининга с помощью ПЭТ/КТ с помощью диагностической компьютерной томографии [CT]. ПЭТ/магнитно -резонансная томография [МРТ] Сканирование может быть разрешено только в том случае, если они одобрены основным исследователем [PI])
• Аспартат -аминотрансфераза и аланиновая аминотрансфераза ≤ 3 x Верхний предел нормального (ULN)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x uln; или общий билирубин ≤ 3 x uln у пациентов с документированным вовлечением печени или у пациентов с документированным анамнезом синдрома Гилберта
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм^3 без переливания в течение 14 дней до первой дозы pirtobrutinib
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм^3 в отсутствие поддержки факторов роста
• Общий гемоглобин ≥ 10 г/дл без переливания в течение 21 дня до первой дозы pirtobrutinib
• Пациенты, которые не соответствовали критериям для гематологической функции из-за обширного вовлечения костного мозга лимфомы неходжкина, секвестрации селезенки и/или связанной с заболеванием цитопении (например, иммунная тромбоцитопения), могут быть включены в исследование, если у них есть количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм^3, абсолютный нейтрофл ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм ≥ 750/мм ≥ 750/мм ≥ 750/мм ≥ 750/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм/мм/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм/мм ≥ 750/мм. 7,5 г/дл после обсуждения и подтверждения PI
• Активированное частичное время тромбопластина (или частичное время тромбопластина) и протромбин (или международное нормализованное соотношение) ≤ 1,5 ULN
• Расчетный клиренс креатинина (CL) ≥ 30 мл/мин по формуле Cockcroft -Gault: (140 - возраст) x массы тела (кг) x 0,85 (если женщина) сывороточный креатинин (мг/дл) x 72 или другие институциональные стандартные методы (например, на основе ядерной медицины) сканирование почек).
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 3 дней после начала Pirto для женщин с детородным потенциалом (WOCBP), определяемых как следующие: менархе и которые не являются постменопаузальными (и 2 годами аменореи, вызванной не тетрапией) или хирургически стерильной
• Плодородные пациенты с мужчинами и WOCBP должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции в результате начала лечения исследования, по крайней мере, до 3 месяцев после последней дозы Mosun или, по крайней мере, через месяц после последней дозы Pirto, в зависимости от времени

Критерии исключения:

• Предыдущий ингибитор BTK (BTKI) рефрактерный заболевание, определяемое как прогрессирование заболевания или рецидив в течение или в течение 6 месяцев после предыдущей терапии BTKI. Если прогрессирование заболевания или рецидивов возникает через 6 месяцев после того, как пациенты находятся вне BTKI (например, из -за непереносимости), это не считается рефрактерностью BTKI. Пациенты с предыдущим воздействием BTKI, но не соответствуют критериям рефрактерности BTKI, могут быть зарегистрированы в этом испытании
• Предварительное воздействие pirtobrutinib
• CD3 T-Cell Engager подвергся воздействию заболевания. Тем не менее, эти пациенты могут иметь право, если они остаются в ремиссии в течение не менее 24 месяцев после последнего лечения T-клеточным Engager CD3 и имеют гистологически подтвержденную экспрессию CD20 при лимфоме при рецидиве или прогрессировании заболевания
• Предварительное использование любого моноклонального антитела, радиоиммуноконъюгата или конъюгата антитело-лекарственных препаратов в течение 4 недель до первого введения пиртобротиниба
• Предварительное лечение системными иммунотерапевтическими агентами, для которых механизм действия включает в себя Т-клетки, включая, помимо прочего, терапия цитокинами и анти-CTLA-4, антипрограммированная смерть (PD) -1 и анти-PD-лиганд 1 терапевтические антитела, в течение 12 недель или 5 полужига препарата, который был коротким, перед первым пиртобуру
• Обработка любым химиотерапевтическим агентом или лечением любым другим противораковым агентом (исследователь или иным образом) в течение 4 недель или 5 полураспада от препарата, в зависимости от того, что было короче, до первого введения пиртобротиниба
• Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до первого введения пиртобротиниба. Если пациенты получали лучевую терапию в течение 4 недель до первого введения pirtobrutinib, пациенты должны были иметь по крайней мере одно измеримое поражение за пределами поля радиации. Пациенты, у которых было только одно измеримое поражение, которое было ранее облучено, но впоследствии прогрессировали

• История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии Т-клетками, модифицированной рецептором антигена (CAR-T) в течение 60 дней с момента регистрации или наличия любого из следующих, независимо от предварительного времени SCT и/или терапии CAR-T:

  • Активный трансплантат по сравнению с болезнью хозяина (GVHD);
  • Цитопения из неполного восстановления количества клеток крови после трансплантации;
  • Потребность в антицитокиновой терапии для токсичности от терапии CAR-T; Остаточные симптомы нейротоксичности> класс 1 из терапии CAR-T;
  • Продолжающаяся иммуносупрессивная терапия (> 20 мг преднизон или эквивалентная ежедневно) или отказалась от иммуносупрессивных агентов <2 месяца
• Предшествующая трансплантация твердого органа
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты
• История диатеза кровотечения
• Пациенты, которые испытали серьезное кровотечение на предварительном лечении с BTKI
• Клинически значимый синдром активного нарушения в нарушении судьбы или другое состояние, вероятно, влияет на желудочно -кишечное поглощение исследуемого препарата
• History of autoimmune disease, including but not limited to myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Синдром Гийяна-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит
• Пациенты с синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (HLH)
• Пациенты с историей подтвержденной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на моноклональное антитело или терапию BTKI
• История других злокачественных новообразований, за исключением следующего: История второго злокачественного новообразования, если не будет ремиссии не менее 2 лет; карциномы на месте, не требующие вмешательства лечения, немеланома рака кожи, куроноцитиально лечившись, неметастатическая молочная или неметастатическая рак предстательной железы, где допускается гормональная терапия в соответствии с стандартом медицинской помощи
• Текущая или прошлая история лимфомы центральной нервной системы (ЦНС)
• Текущая или прошлая история болезни ЦНС, такая как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание. Пациенты с историей инсульта, у которых не было инсульта или преходящего ишемического атаки за последние 2 года и не имели остаточного неврологического дефицита, как было разрешено исследователем. Пациенты с эпилепсией, у которых не было судорог за последние 2 года, в то время как не было получено никаких антипилептических препаратов.

• Значительные сердечно -сосудистые заболевания определяются как:

  • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до зачисления;
  • История инфаркта миокарда в течение 3 месяцев до зачисления;
  • Задокументированная фракция выброса левого желудочка (LVEF) любым методом ≤ 40% за 12 месяцев до зачисления;
  • ≥ 3 -й класс Нью -Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) Функциональная система классификации сердечной недостаточности;
  • Неконтролируемые или симптоматические аритмии
• Значительная активная болезнь легких (например, бронхоспазм и/или обструктивная болезнь легких)
• Известные активные и неконтролируемые бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные, паразитические или другую инфекцию (исключая грибковые инфекции ногтевых слоев) при участии в исследовании или любого основного эпизода инфекции, требующего лечения с помощью IV антибиотиков или госпитализации (относительно завершения хода антибиотиков) в течение 4 недель в первую очередь pirtobrutin
• Известная или подозреваемая хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна Барра
• Известная активная инфекция цитомегаловируса (CMV). Неизвестный или отрицательный статус имеют право на участие
• Недавняя серьезная операция за 4 недели до первого введения пиртобротиниба

• Известная активная инфекция вируса вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита С (HCV) на основе критериев ниже:

  • Вирус гепатита В (HBV):

    • Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBSAG) исключены
    • Пациенты с положительным антителом к ​​основным антителам гепатита В (анти-HBC) и отрицательным HBSAG требуют отрицательной оценки полимеразной цепной реакции гепатита В (ПЦР) перед регистрацией
    • Пациенты с ПЦР -положительностью HBV дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) будут исключены
  • Вирус гепатита С (ВГС): если положительный результат антитела к гепатиту С, пациенту необходимо будет иметь отрицательный результат для рибонуклеиновой кислоты гепатита С (РНК) перед регистрацией. Пациенты с положительным положительным гепатитом С будут исключены
• Пациенты, которые дали положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), исключены из -за риска оппортунистических инфекций как с ингибиторами ВИЧ, так и с ингибиторами BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ -статусом, тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, и результат должен быть отрицательным для регистрации
• Пациенты, требующие терапевтической антикоагуляции с варфарином или другим антагонистом витамина К
• Беременные или кормящие женщины
• Введение живой вакцинации в течение 28 дней после первого введения учебного препарата