Pirtobrutinib og Mosunetuzumab til behandling af tilbagefaldte/ildfaste kvaliteter 1-3A follikulært lymfom, fremme-FL-forsøg

Inkluderingskriterier:

• Evne til at forstå, villig og i stand til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1
• Histologisk bekræftet FL, klasse 1-3A
• Overnattet efter eller reagerede ikke på mindst to tidligere linjer med systemisk terapi og havde modtaget forudgående behandling med en anti-CD20-instrueret terapi
• Tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger (AES) skal have komme sig til klasse ≤ 1 med undtagelse af alopecia og grad 2 perifer neuropati
• Mindst en tovimensionelt målbar læsion (≥ 1,5 cm i sin største dimension for nodale læsioner eller ≥ 1,0 cm i dens største dimension for ekstranodale læsioner inden for 6 uger efter screening med PET/CT-scanninger med diagnostisk computertomografi [CT] Scan. Kæledyr/magnetisk resonansafbildning [MRI] -scanninger er muligvis kun tilladt, hvis de er godkendt af den vigtigste efterforsker [PI])
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3 x Den øvre grænse for normal (ULN)
• Samlet bilirubin ≤ 1,5 x uln; eller total bilirubin ≤ 3 x uln hos patienter med dokumenteret leverinddragelse eller hos patienter med en dokumenteret historie med Gilbert -syndrom
• Blodpladeantal ≥ 75 000/mm^3 uden transfusion inden for 14 dage før den første dosis af pirtobrutinib
• Absolut neutrofil tælling ≥ 1000/mm^3 i mangel af vækstfaktorstøtte
• Samlet hæmoglobin ≥ 10 g/dL uden transfusion inden for 21 dage før den første dosis af pirtobrutinib
• Patienter, der ikke opfyldte kriterierne for hæmatologisk funktion på grund af omfattende marvinddragelse af ikke-Hodgkin-lymfom, splenisk sekvestrering og/eller sygdomsrelateret cytopeni (f.eks. Immuntrombocytopeni) kunne tilmeldes undersøgelsen, hvis de har blodpladertælling ≥ 50.000/mm^3, absolut neutrophil-tælling ≥ 750/mm ≥ 7,5 g/dl efter diskussion med og bekræftelse af PI
• Aktiveret delvis thromboplastin -tid (eller delvis thromboplastin -tid) og protrombin (eller internationalt normaliseret forhold) ≤ 1,5 uln
• Estimeret kreatininklarering (CL) ≥ 30 ml/min ved Cockcroft -Gault Formel: (140 - Alder) X kropsvægt (kg) x 0,85 (hvis kvindelig) serumkreatinin (mg/dl) x 72 eller andre institutionelle standardmetoder (f.eks. Baseret på nuklear medicin nøje scanning))
• Negativ serum graviditetstest inden for 3 dage efter at have påbegyndt pirto for kvinder med fødedygtige potentiale (WOCBP), defineret som følgende: menarche og som ikke er postmenopausal (og 2 års ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk steril
• Fertile mandlige og WOCBP -patienter skal være villige til at bruge meget effektive præventionsmetoder fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis af Mosun eller mindst en måned efter den sidste dosis pirto, alt efter hvad der sker sidst

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere BTK -hæmmer (BTKI) ildfast sygdom defineret som sygdomsprogression eller tilbagefald i eller inden for 6 måneder efter tidligere BTKI -terapi. Hvis sygdomsprogression eller tilbagefald forekommer> 6 måneder efter, at patienter er væk fra BTKI (f.eks. På grund af intolerance), betragtes det ikke som BTKI -refraktoritet. Patienter med tidligere BTKI -eksponering, men ikke opfylder kriterierne for BTKI -refraktoritet, kan tilmeldes dette forsøg
• Forudgående eksponering for pirtobrutinib
• CD3 T-celle engager udsat sygdom. Imidlertid kan disse patienter være berettigede, hvis de forbliver i remission i mindst 24 måneder efter den sidste behandling med CD3 T-celle engager og har histologisk bekræftet CD20-ekspression på lymfom ved tilbagefald eller progression af sygdom
• Forudgående brug af ethvert monoklonalt antistof, radioimmunoconjugat eller antistof-lægemiddelkonjugat inden for 4 uger før første pirtobrutinib-administration
• Tidligere behandling med systemiske immunoterapeutiske midler, for hvilken virkningsmekanismen involverer T-celler, herunder men ikke begrænset til cytokinbehandling og anti-CTLA-4, anti-programmeret død (PD) -1 og anti-PD-ligand 1 terapeutiske antistoffer, inden for 12 uger eller 5 halvstider af stoffet
• Behandling med ethvert kemoterapeutisk middel eller behandling med ethvert andet anticancermiddel (undersøgelsesmiddel eller på anden
• Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før den første Pirtobrutinib -administration. Hvis patienter modtog strålebehandling inden for 4 uger før den første pirtobrutinib -administration, skal patienter have haft mindst en målbar læsion uden for strålingsfeltet. Patienter, der kun havde en målbar læsion, der tidligere var bestrålet, men efterfølgende fremskridt, er berettigede

• Historie om allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimært antigenreceptormodificeret T-celle (CAR-T) terapi inden for 60 dage efter tilmelding eller tilstedeværelse af et af følgende, uanset tidligere SCT- og/eller CAR-T-terapi-timing:

  • Aktivt transplantat versus værtssygdom (GVHD);
  • Cytopeni fra ufuldstændige genvinding af blodlegemer post-transplantation;
  • Behov for anti-cytokinbehandling til toksicitet fra CAR-T-terapi; Restsymptomer på neurotoksicitet> grad 1 fra CAR-T-terapi;
  • Løbende immunsuppressiv terapi (> 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt) eller har været væk fra immunsuppressive midler <2 måneder
• Tidligere fast organtransplantation
• Patienter, der ikke kan sluge orale medicin
• Historie om blødning af diatese
• Patienter, der oplevede en større blødningsbegivenhed på forudgående behandling med en BTKI
• Klinisk signifikant aktiv malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis påvirker mave -tarmoptagelse af undersøgelsesmedicin
• Historie om autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær thrombose forbundet med antiphosphospholipid syndrome, Wegeners granululatosis Sjögrens syndrom, Guillain-Barré-syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis
• Patienter med historie med makrofagaktiveringssyndrom/hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Patienter med historie med bekræftet progressiv multifokal leukoencephalopati
• Historie om alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistof eller BTKI -terapi
• Historie om anden malignitet undtagen for følgende: Historie om anden malignitet, medmindre det er i remission i mindst 2 år; In-situ carcinomer kræver ikke behandlingsintervention, ikke-melanom hudkræft, der er burativt behandlet, ikke-metastatisk bryst eller ikke-metastatisk prostatacancer, hvor hormonbehandling fortsættes som plejestandard er tilladt
• Nuværende eller tidligere historie med centralnervesystem (CNS) lymfom
• Nuværende eller tidligere historie med CNS -sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS -vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom. Patienter med en historie med slagtilfælde, der ikke havde oplevet et slagtilfælde eller en kortvarig iskæmisk angreb i de sidste 2 år og ikke havde nogen resterende neurologiske underskud, der blev bedømt af efterforskeren, var tilladt. Patienter med en historie med epilepsi, der ikke havde anfald i de sidste 2 år, mens de ikke modtog nogen anti-epileptiske medikamenter, var kun tilladt i ekspansionskohorterne

• Betydelig hjerte -kar -sygdom defineret som:

  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de sidste 2 måneder før tilmeldingen;
  • Historie om myokardieinfarkt inden for 3 måneder før tilmeldingen;
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved enhver metode på ≤ 40% i de 12 måneder før tilmeldingen;
  • ≥ Grad 3 New York Heart Association (NYHA) Funktionelt klassificeringssystem for hjertesvigt;
  • Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
• Betydelig aktiv lungesygdom (f.eks. Bronchospasme og/eller obstruktiv lungesygdom)
• Kendt aktiv og ukontrolleret bakteriel, viral, svampe, mycobacterial, parasitisk eller anden infektion (ekskl. Svampeinfektioner i neglebed) ved studietilmelding eller enhver større episode af infektion, der kræver behandling med IV -antibiotika eller hospitalisering (vedrørende færdiggørelsen af ​​forløb
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein Barr -virusinfektion
• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Ukendt eller negativ status er berettiget
• Seneste større kirurgi inden for 4 uger før den første Pirtobrutinib -administration

• Kendt aktiv hepatitis B -virus (HBV) eller hepatitis C -virus (HCV) infektion baseret på kriterier nedenfor:

  • Hepatitis B -virus (HBV):

    • Patienter med positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er udelukket
    • Patienter med positiv hepatitis B kerneantistof (anti-HBC) og negativ HBsAg kræver en negativ hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) evaluering før tilmelding
    • Patienter, der er HBV -deoxyribonukleinsyre (DNA) PCR -positiv, vil blive udelukket
  • Hepatitis C -virus (HCV): Hvis positivt hepatitis C -antistofresultat, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) inden tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA -positiv, vil blive udelukket
• Patienter, der har testet positivt for human immundefektvirus (HIV), er udelukket på grund af risiko for opportunistiske infektioner med både HIV- og BTK -hæmmere. For patienter med ukendt HIV -status udføres HIV -test ved screening, og resultatet skal være negativt til tilmelding
• Patienter, der kræver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en anden vitamin K -antagonist
• Gravide eller ammende kvinder
• Administration af levende vaccination inden for 28 dage efter første administration af undersøgelsesmedicin