Pirtobrutinib en mosunetuzumab voor de behandeling van recidiverende/refractaire graden 1-3a folliculair lymfoom, promotie-FL-proef

Inclusiecriteria:

• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen, bereid en in staat te zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Histologisch bevestigd FL, graden 1-3a
• Relaps na of reageerden niet op ten minste twee eerdere lijnen van systemische therapie en had een eerdere behandeling ontvangen met een anti-CD20-gerichte therapie
• Eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) moeten zijn hersteld tot graad ≤ 1 met uitzondering van alopecia en graad 2 perifere neuropathie
• Ten minste één bidimensionaal meetbare laesie (≥ 1,5 cm in zijn grootste dimensie voor knooppunten, of ≥ 1,0 cm in de grootste dimensie voor extranodale laesies binnen 6 weken na screening door pet/ct scans met diagnostische computertomografie [CT] scan. PET/magnetische resonantie beeldvorming [MRI] -scans mogen alleen worden toegestaan ​​als ze zijn goedgekeurd door de hoofdonderzoeker [PI])
• Aspartaat aminotransferase en alanine aminotransferase ≤ 3 x de bovengrens van normaal (uln)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln; of totaal bilirubine ≤ 3 x uln bij patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of bij patiënten met een gedocumenteerde geschiedenis van het Gilbert -syndroom
• Ploedplaatjestelling ≥ 75 000/mm^3 zonder transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pirtobrutinib
• Absolute neutrofielentelling ≥ 1000/mm^3 in afwezigheid van groeifactorondersteuning
• Totaal hemoglobine ≥ 10 g/dl zonder transfusie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pirtobrutinib
• Patiënten die niet voldeden aan de criteria voor hematologische functie vanwege uitgebreide betrokkenheid van het merg van niet-Hodgkin-lymfoom, splenische sekwestratie en/of ziektegerelateerde cytopenie (bijv. Immuuntrombocytopenie) zou kunnen worden ingeschreven in de studie als ze bloedplaatjes hebben ≥ 50.000/mm^3, absolute neutrofilt ≥ 750/mm^3 en mm. G/DL na discussie met en bevestiging door de PI
• Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (of gedeeltelijke tromboplastinetijd) en protrombine (of internationale genormaliseerde verhouding) ≤ 1,5 uln
• Geschatte creatinineklaring (CL) ≥ 30 ml/min door Cockcroft -Gault Formule: (140 - Leeftijd) X Lichaamsgewicht (kg) x 0,85 (indien vrouwelijk) Serumcreatinine (mg/dl) x 72 of andere institutionele standaardmethoden (bijv. Gebaseerd op nucleaire geneeskunde Renale scan)
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 3 dagen na het initiëren van pirto voor vrouwen met een vruchtbaar potentieel (WOCBP), gedefinieerd als volgende: menarche en die niet postmenopauzaal zijn (en 2 jaar niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel steriel
• Vruchtbare mannelijke en WOCBP -patiënten moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanuit de start van studiebehandeling, tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis mosun of ten minste een maand na de laatste dosis pirto, afhankelijk van wat zich voor het laatst voordoet

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere BTK -remmer (BTKI) refractaire ziekte gedefinieerd als ziekteprogressie of recidief tijdens of binnen 6 maanden na eerdere BTKI -therapie. Als ziekteprogressie of recidief plaatsvindt> 6 maanden nadat patiënten BTKI af zijn (bijvoorbeeld vanwege intolerantie), wordt dit niet beschouwd als BTKI refractoriness. Patiënten met eerdere BTKI -blootstelling maar niet voldoen aan de criteria van BTKI Refractoriness kunnen in deze proef worden ingeschreven
• Eerdere blootstelling aan pirtobrutinib
• CD3 T-cel engager blootgestelde ziekte. Deze patiënten kunnen echter in aanmerking komen als ze ten minste 24 maanden in remissie blijven na de laatste behandeling met CD3 T-cel engager en histologisch bevestigde CD20-expressie op lymfoom hebben bij terugval of progressie van de ziekte
• Eerder gebruik van enig monoklonaal antilichaam, radioimmunoconjugaat of conjugaat met antilichaam-geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste toediening van pirtobrutinib
• Eerdere behandeling met systemische immunotherapeutische middelen waarvoor het werkingsmechanisme T-cellen omvat, inclusief maar niet beperkt tot cytokinetherapie en anti-CTLA-4, anti-geprogrammeerde dood (PD) -1 -1 -1 -1 en anti-PD-Ligand 1 Therapeutische antilichamen, binnen 12 weken of 5 halflijden van de geneesmiddelen, wat voor het eerst was.
• Behandeling met een chemotherapeutisch middel, of behandeling met een ander anti-kankermiddel (onderzoek of anderszins) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het medicijn, afhankelijk
• Behandeling met radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van pirtobrutinib. Als patiënten binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van pirtobrutinib radiotherapie kregen, moeten patiënten ten minste één meetbare laesie buiten het stralingsveld hebben gehad. Patiënten die slechts één meetbare laesie hadden die eerder was bestraald, maar vervolgens vorderde, komen in aanmerking

• Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-cel (CAR-T) -therapie binnen 60 dagen na inschrijving of aanwezigheid van een van de volgende, ongeacht eerdere SCT- en/of CAR-T-therapietiming:

  • Actief transplantaat versus gastheerziekte (GVHD);
  • Cytopenie van onvolledige herstel van bloedcellen na transplantatie na de transplantatie;
  • Behoefte aan anti-cytokinetherapie voor toxiciteit van CAR-T-therapie; resterende symptomen van neurotoxiciteit> graad 1 van CAR-T-therapie;
  • Lopende immunosuppressieve therapie (> 20 mg prednison of equivalent dagelijks) of zijn uit immunosuppressieve middelen <2 maanden geweest
• Eerdere vaste orgeltransplantatie
• Patiënten die geen orale medicijnen kunnen doorslikken
• Geschiedenis van bloedingsdiathese
• Patiënten die een belangrijk bloedingsevenement hebben meegemaakt bij eerdere behandeling met een BTKI
• Klinisch significant actief malabsorptie -syndroom of andere toestand die waarschijnlijk de gastro -intestinale absorptie van het onderzoeksmedicijn beïnvloedt
• History of autoimmune disease, including but not limited to myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis
• Patiënten met een geschiedenis van macrofaagactiveringssyndroom/hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)
• Patiënten met een geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko -encephalopathie
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op monoklonaal antilichaam of BTKI -therapie
• Geschiedenis van andere maligniteit behalve het volgende: geschiedenis van tweede maligniteit tenzij in remissie gedurende ten minste 2 jaar; In-situ carcinomen vereisen geen behandelingsinterventie, niet-melanoom huidkanker curatief behandeld, niet-metastatische borst of niet-metastatische prostaatkanker waar hormonale therapie wordt voortgezet als standaard van zorg is toegestaan
• Huidige of verleden geschiedenis van het lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CNS)
• Huidige of vroegere geschiedenis van CNS -ziekte, zoals beroertes, epilepsie, CNS vasculitis of neurodegeneratieve ziekte. Patiënten met een geschiedenis van een beroerte die de afgelopen 2 jaar geen beroerte of tijdelijke ischemische aanval hadden ervaren en geen resterende neurologische tekorten hadden zoals beoordeeld door de onderzoeker, waren toegestaan. Patiënten met een geschiedenis van epilepsie die in de afgelopen 2 jaar geen aanvallen hadden, terwijl geen anti-epileptische medicijnen ontvingen, werden alleen toegestaan ​​in de expansiecohorten

• Aanzienlijke hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

  • Onstabiele angina of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan de inschrijving;
  • Geschiedenis van het myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving;
  • Gedocumenteerde linkerventrikelfractie (LVEF) met een methode van ≤ 40% in de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving;
  • ≥ Grade 3 New York Heart Association (NYHA) functioneel classificatiesysteem van hartfalen;
  • Ongecontroleerde of symptomatische aritmieën
• Significante actieve longziekte (bijv. Bronchospasme en/of obstructieve longziekte)
• Bekende actieve en ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij onderzoeksinschrijving, of een belangrijke aflevering van infecties die een behandeling vereisen met IV -antibiotica of ziekenhuisopname (met betrekking tot de voltooiing van de cursus van de antibiotica) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste pirtinib -toedient.
• Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein Barr -virusinfectie
• Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
• Recente grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste administratie van pirtobrutinib

• Bekende actieve hepatitis B -virus (HBV) of hepatitis C -virus (HCV) infectie op basis van criteria hieronder:

  • Hepatitis B -virus (HBV):

    • Patiënten met positief hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) zijn uitgesloten
    • Patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBC) en negatieve HBsAg vereisen een negatieve hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR) -evaluatie vóór inschrijving
    • Patiënten die HBV deoxyribonucleïnezuur (DNA) PCR -positief zijn, zullen worden uitgesloten
  • Hepatitis C -virus (HCV): als het positieve hepatitis C -antilichaamresultaat, moet de patiënt vóór inschrijving een negatief resultaat hebben voor hepatitis C -ribonucleïnezuur (RNA). Patiënten die hepatitis C RNA -positief zijn, zullen worden uitgesloten
• Patiënten die positief hebben getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden uitgesloten vanwege het risico op opportunistische infecties met zowel HIV- als BTK -remmers. Voor patiënten met een onbekende HIV -status zal HIV -testen worden uitgevoerd bij screening en moet het resultaat negatief zijn voor inschrijving
• Patiënten die therapeutische anticoagulatie nodig hebben met warfarine of een andere vitamine K -antagonist
• Zwangere vrouwen of borstvoeding geven
• Toediening van levende vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoek van de studie