Pirtobrutinib et mosunetuzumab pour le traitement du lymphome folliculaire en rechute / réfractaire

Critères d'inclusion:

• Capacité à comprendre, à disposer et à être capable de signer un document de consentement éclairé écrit
• Âge ≥ 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1
• FL confirmé histologiquement, grades 1 à 3A
• Rechuté après ou n'a pas répondu à au moins deux lignes antérieures de thérapie systémique et avait reçu un traitement antérieur avec une thérapie dirigée par anti-CD20
• Les événements indésirables antérieurs liés au traitement (AE) doivent s'être remis à la note ≤ 1 à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2
• Au moins une lésion mesurable en bi-dimension (≥ 1,5 cm dans sa plus grande dimension pour les lésions nodales, ou ≥ 1,0 cm dans sa plus grande dimension pour les lésions extranodales dans les 6 semaines suivant le dépistage par des scanneurs TEP / CT avec tomodensitométrie diagnostique [CT]. Les analyses d'imagerie par résonance TEP / magnétique [IRM] ne peuvent être autorisées que si elles sont approuvées par le chercheur principal [PI])
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (ULN)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x uln; ou bilirubine totale ≤ 3 x uln chez les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou chez les patients ayant des antécédents documentés du syndrome de Gilbert
• Nombre de plaquettes ≥ 75 000 / mm ^ 3 sans transfusion dans les 14 jours avant la première dose de pirtobrutinib
• Nombre de neutrophiles absolu ≥ 1000 / mm ^ 3 en l'absence de soutien au facteur de croissance
• Hémoglobine totale ≥ 10 g / dl sans transfusion dans les 21 jours avant la première dose de pirtobrutinib
• Les patients qui n'ont pas répondu aux critères de fonction hématologique en raison d'une implication approfondie de la moelle du lymphome non hodgkinien, de la séquestration splénique et / ou / ou de la cytopénie liée à la maladie (par exemple, une thrombocytopénie immunitaire) pourraient être inscrites à l'étude s'ils ont le nombre de plaquettes ≥ 50 000 / mm ^ 3, le nombre de neutrophiles absolus ≥ 750 / mm ^ 3, et l'hémoglu ≥ 7,5 g / dl après discussion avec et confirmation par le PI
• Temps de thromboplastine partielle activé (ou temps de thromboplastine partiel) et prothrombine (ou rapport normalisé international) ≤ 1,5 uln
• Claimance de créatinine estimée (CL) ≥ 30 ml / min par formule Cockcroft-Gault: (140 - âge) x Poids corporel (kg) x 0,85 (si femme) créatinine sérique (mg / dl) x 72 ou autres méthodes standard institutionnelles (par exemple, basées sur le scann rénal de médecine nucléaire)
• Test de grossesse sérique négative dans les 3 jours suivant le lancement du Pirto pour les femmes en potentiel de procréation (WOCBP), définie comme suit: la ménarche et qui ne sont pas ménopausées (et 2 ans d'aménorrhée induite par la non-thérapie) ou chirurgicalement stérile stérile
• Les patients fertiles mâles et WOCBP doivent être disposés à utiliser des méthodes contraceptives très efficaces à partir de l'initiation du traitement à l'étude, jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose de Mosun ou au moins un mois après la dernière dose de pirto, selon la dernière fois

Critères d'exclusion:

• Une maladie réfractaire préalable de l'inhibiteur de BTK (BTKI) défini comme une progression ou une récidive de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement antérieur du BTKI. Si la progression ou la récidive de la maladie survient> 6 mois après le fait que les patients sont hors BTKI (par exemple, en raison de l'intolérance), il n'est pas considéré comme une réfractarité BTKI. Les patients présentant une exposition antérieure au BTKI mais ne répondant pas aux critères de la réfractarité BTKI peuvent être inscrits à cet essai
• Exposition préalable au pirtobrutinib
• CD3 Cell Engager exposée maladie exposée. Cependant, ces patients peuvent être éligibles s'ils restent en rémission pendant au moins 24 mois après le dernier traitement avec des cellules T CD3 et ont une expression de CD20 confirmée histologiquement sur le lymphome à la rechute ou la progression de la maladie
• Utilisation préalable de tout anticorps monoclonal, radio-immunoconjugué ou conjugué d'anticorps dans les 4 semaines avant la première administration de pirtobrutinib
• Traitement antérieur avec des agents immunothérapeutiques systémiques pour lesquels le mécanisme d'action implique des cellules T, y compris, mais sans s'y limiter
• Traitement avec tout agent chimiothérapeutique, ou traitement avec tout autre agent anticancéreux (enquête ou autre) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la première éventualité, avant la première administration de pirtobrutinib
• Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines avant la première administration de pirtobrutinib. Si les patients ont reçu une radiothérapie dans les 4 semaines avant la première administration de pirtobrutinib, les patients doivent avoir eu au moins une lésion mesurable en dehors du champ de rayonnement. Les patients qui n'avaient qu'une seule lésion mesurable qui étaient auparavant irradiés mais qui ont ensuite progressé sont éligibles

• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues (SCT) ou de thérapie par cellules T modifiées par les récepteurs de l'antigène chimérique (CAR-T) dans les 60 jours suivant l'inscription ou la présence de l'une des éléments suivants, indépendamment du moment antérieur du thérapie de thérapie SCT et / ou CAR-T:

  • Greffe active contre maladie de l'hôte (GVHD);
  • Cytopénie à partir de récupération incomplète du nombre de cellules sanguines post-transplantation;
  • Besoin de thérapie anti-cytokine pour la toxicité de la thérapie CAR-T; symptômes résiduels de la neurotoxicité> grade 1 à partir du traitement CAR-T;
  • Une thérapie immunosuppressive en cours (> 20 mg de prednisone ou équivalent quotidien) ou a été hors des agents immunosuppresseurs <2 mois
• Transplantation antérieure d'organe solide
• Les patients qui ne peuvent pas avaler des médicaments oraux
• Antécédents de diathèse saignant
• Les patients qui ont connu un événement de saignement majeur sur un traitement antérieur avec un BTKI
• Syndrome de malabsorption actif cliniquement significatif ou autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale du médicament à l'étude
• Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, la myocardite, la pneumonite, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïd Syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite
• Les patients atteints d'antécédents de syndrome d'activation des macrophages / lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) (HLH)
• Patients ayant des antécédents de leucoencéphalopathie progressive confirmée
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves à l'anticorps monoclonal ou à la thérapie BTKI
• HISTOIRE D'AUTRES MALIGNANCE SAUF pour les éléments suivants: Antécédents de la deuxième malignité sauf en rémission pendant au moins 2 ans; Les carcinomes in situ ne nécessitent pas d'intervention de traitement, le cancer de la peau non mélanome curativement traité, le sein non métastatique ou le cancer de la prostate non métastatique où la thérapie hormonale se poursuit car la norme de soins est autorisée
• Lymphome actuel ou passé du système nerveux central (SNC)
• Des antécédents actuels ou passés de maladie du SNC, tels que les AVC, l'épilepsie, la vascularite du SNC ou les maladies neurodégénératives. Les patients ayant des antécédents d'AVC qui n'avaient pas connu de AVC ou d'attaque ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et n'avaient pas de déficits neurologiques résiduels, à en juger par l'enquêteur. Les patients ayant des antécédents d'épilepsie qui n'ont eu aucune crise au cours des 2 dernières années sans recevoir de médicaments anti-épileptiques ont été autorisés dans les cohortes d'expansion uniquement

• Maladie cardiovasculaire importante définie comme:

  • Angine instable ou syndrome coronaire aigu au cours des 2 derniers mois avant l'inscription;
  • Histoire de l'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (LVEF) par toute méthode de ≤ 40% au cours des 12 mois précédant l'inscription;
  • ≥ Grade 3 Système de classification fonctionnelle de l'Association cardiaque de New York (NYHA) de l'insuffisance cardiaque;
  • Arythmies non contrôlées ou symptomatiques
• Maladie pulmonaire active significative (par exemple, bronchospasme et / ou maladie pulmonaire obstructive)
• Connues active et non contrôlée bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasite ou autre infection (à l'exclusion des infections fongiques des lits à ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV ou une hospitalisation (relative à l'achèvement de l'administration des antibiotiques) dans les 4 semaines avant la première pirtobrus
• Infection du virus chronique actif chronique connu ou suspecté d'Epstein Barr
• Infection active connue du cytomégalovirus (CMV). Un statut inconnu ou négatif est éligible
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant la première administration Pirtobrutinib

• Infection active connue du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) sur la base des critères ci-dessous:

  • Virus de l'hépatite B (VHB):

    • Les patients atteints d'antigène de surface positif de l'hépatite B (HBSAG) sont exclus
    • Les patients atteints d'anticorps de base de l'hépatite B positif (anti-HBC) et de HBSAg négatif ont besoin d'une évaluation de réaction en chaîne de polymérase de l'hépatite B négative (PCR) avant l'inscription
    • Les patients atteints de PCR de PCR d'acide désoxyribonucléique (ADN) seront exclus
  • Virus de l'hépatite C (VHC): Si le résultat positif de l'anticorps de l'hépatite C, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN) avant l'inscription. Les patients atteints de l'ARN de l'hépatite C sont exclus
• Les patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus en raison du risque d'infections opportunistes avec les inhibiteurs du VIH et du BTK. Pour les patients atteints de statut de VIH inconnu, les tests de VIH seront effectués au dépistage et les résultats doivent être négatifs pour l'inscription
• Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K
• Femmes enceintes ou allaitées
• Administration de la vaccination en direct dans les 28 jours suivant la première administration du médicament à l'étude