Kombinovaná léčba BRAF-V600E metastatického CRCm (BRAVE)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytování podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu.
• Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený mCRC, který je metastatický.
• Přítomnost mutace BRAF V600E v nádorové tkáni dříve stanovená podle pokynů každého centra, kdykoli před zařazením do studie.
• Stabilita mikrosatelitů musí být potvrzena podle pokynů každého centra kdykoli před zařazením do studie.
• Nárok na podání cetuximabu podle místně schváleného štítku s ohledem na stav nádoru RAS, kdykoli před zařazením do studie.
• Progrese onemocnění po 1 nebo 2 předchozích režimech u metastatického onemocnění.
• Důkaz o měřitelném nebo hodnotitelném neměřitelném onemocnění podle RECIST, v1.1.
• ECOG PS 0 nebo 1.

• Adekvátní funkce kostní dřeně charakterizovaná při screeningu:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
  2. Krevní destičky ≥100 x 109/l
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (s krevní transfuzí nebo bez ní).

• Přiměřená funkce jater a ledvin při screeningu charakterizovaná následujícím:

  1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a < 2 mg/dl. Poznámka: Celkový bilirubin > 1,5 x ULN je povolen, pokud je přímý (konjugovaný) ≤ 1,5 x ULN a nepřímý (nekonjugovaný) bilirubin je ≤ 4,25 x ULN. Poznámka: Účastníci s hyperbilirubinémií z jiné než jaterní příčiny (např. hemolýza, hematom) mohou být zapsáni po projednání a dohodě s lékařským monitorem sponzora.
  2. Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN nebo ≤5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  3. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥50 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro clearance kreatininu nebo podle místní standardní institucionální metody.
  4. Protein < 2+ při analýze moči proužkem nebo ≤ 1,0 g při 24hodinovém sběru moči. Všichni pacienti s ≥2+ proteinem na vyšetření moči pomocí proužku na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na stanovení proteinu.
  5. Adekvátní elektrolyty, definované jako hladiny draslíku a hořčíku v séru v rámci ústavních normálních limitů.

Poznámka: Náhradní ošetření pro dosažení adekvátních elektrolytů bude povoleno.

• Adekvátní srdeční funkce charakterizovaná při screeningu:

  a.Průměrný trojitý QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) hodnota ≤480 ms.

• Schopný perorálně užívat léky.
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí během poslední medikace a alespoň 6 měsíců po ní. Viz 10.4. Dodatek 4.

Kritéria vyloučení:

• Léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné výzkumné studii při zařazení nebo do 30 dnů před zařazením.
• Pacient není schopen dodržet protokol studie z psychologických, sociálních (nedostatek sociální podpory nebo sociální vyloučení) nebo geografických důvodů.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Pacienti s anamnézou plicního krvácení/hemoptýzy (> 1/2 čajové lžičky červené krve) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
• Nádory s mikrosatelitní nestabilitou nebo nedostatkem opravy nesouladu.
• Chronické zánětlivé onemocnění střev nebo Crohnova choroba v anamnéze vyžadující lékařskou intervenci. (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo operace) ≤ 12 měsíců před zařazením do studie.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  1. Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování) v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě.
• Zhoršená funkce jater, definovaná jako Child-Pugh třída B nebo C.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Pacienti, kteří byli v minulosti vystaveni HBV, jsou také způsobilí pro studii, pokud jsou negativní na HBV DNA.
• Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
• Subjekty s leptomeningeální karcinomatózou.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).
• Souběžná nebo předchozí jiná malignita během 5 let od vstupu do studie bez souhlasu sponzora, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiného neinvazivního nebo indolentního zhoubného nádoru.
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením léčby ve studii, včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
• Znalost jakékoli jiné nemoci nebo léků, které mohou narušovat studijní léčbu.
• Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky nebo inhibitory BRAF.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli léčivou látku enkorafenib, cetuximab nebo bevacizumab-bvzr nebo jejich pomocné látky.