Studie Entinostatu v kombinaci s Fulvestrantem pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Ženské účastnice ve věku ≥18 a ≤75 let. 3. Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

4. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce. 5.Účastnice musí mít histopatologicky a molekulárně patologicky diagnostikovaný HR-pozitivní a HER2-negativní karcinom prsu (na základě nejnovější zprávy), definovaný přítomností následujících kritérií:

1. . Pozitivita hormonálních receptorů je definována přítomností estrogenových receptorů (ER), přičemž práh ≥10% pozitivně barvených buněk je považován za indikativní pro pozitivitu. Stav progesteronových receptorů (PR) může být negativní nebo pozitivní, přičemž stejné kritérium ≥10% pozitivně barvených buněk se použije pro stanovení pozitivity receptorů.
2. . HER-2 negativita znamená, že imunohistochemické hodnocení patologického vzorku dává výsledek klasifikovaný jako 0 nebo 1+. Případně může být výsledek klasifikovaný jako 2+ také považován za HER-2 negativní, pokud je potvrzen negativními nálezy z ISH nebo FISH testování.

6. Účastnice musely dostávat endokrinní léčbu + inhibitory CDK4/6 a splňovat kteroukoli z následujících podmínek, konkrétně endokrinní rezistenci:

a) K zobrazovací progresi dojde během adjuvantní/neoadjuvantní endokrinní terapie; nebo b) Recidiva/metastáze do ≤12 měsíců po ukončení adjuvantní endokrinní terapie; nebo c) Progrese onemocnění nastala po endokrinní terapii první linie v pokročilém stádiu (RECIST v1.1).

7.Předchozí anamnéza chemoterapie u účastnic musí splňovat:

1. U metastatického onemocnění musí mít v minulosti podstoupenou ≤1 linii chemoterapie (včetně konjugátů protilátka-lék);
2. Období od konce posledního podání chemoterapie do data randomizace je ≥4 týdny;

3. Pokud k progresi onemocnění dojde do ≤12 měsíců po ukončení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie, tento režim je považován za chemoterapii první linie v metastatickém stádiu.

   8.Jeden týden (7 dní) před začátkem podávání studie musí mít účastnice adekvátní funkci orgánů, jak je definováno níže: Hematologie: Hemoglobin (HgB) ≥80 g/L, počet trombocytů ≥50×109 /L, absolutní počet neutrofilů ≥1,0×109 /L.

   Poznámka: Před těmito laboratorními testy není dovolena transfuze trombocytů do 3 dnů, transfuze červených krvinek do 14 dnů a hematopoetický růstový faktor (pegylovaný G-CSF a erytropoetin do 14 dnů) do 7 dnů.

   Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cre) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN), nebo glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2.

   Funkce jater: Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; Pokud je přítomen Gilbertův syndrom, celkový bilirubin je ≤3 mg/dL. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3×ULN; Pokud je přítomna jaterní metastáza, ALT i AST by měly být ≤5×ULN. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5×ULN; Pokud je přítomna kostní metastáza, měla by být ≤5×ULN.

   9.Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥50% echokardiogramem a QTc interval ≤480 ms.

   10.Ženské účastnice v premenopauzálním nebo perimenopauzálním stádiu, které souhlasí s užitím současných agonistů luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH), jsou způsobilé k zařazení. Účastnice splňující kterékoli z následujících kritérií mohou být klasifikovány jako dosáhnuvší menopauzy; ty, které tato kritéria nesplňují, budou považovány za v premenopauzálním nebo perimenopauzálním období:

   1)- Anamnéza bilaterální ovarektomie; 2)- Věk ≥ 60 let; 3)- Věk < 60 let, s přirozenou amenoreou trvající ≥ 12 měsíců, během které nebyla podávána chemoterapie, tamoxifen, toremifen nebo ovariální kastrace. Navíc musí hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu (E2) v krvi spadat do postmenopauzálního rozsahu (jak je stanoveno ve spojení s referenčním rozsahem stanoveným výzkumným centrem); 11.Účastnice s reprodukčním potenciálem musí používat účinnou antikoncepci (např. spermicidní kondomy, vaginální bránici, perorální/injekční antikoncepci) nebo praktikovat abstinenci během léčby a po dobu 3 měsíců po léčbě.

   Kritéria vyloučení:

   1. Přítomnost současných nebo předchozích metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálního onemocnění (LMD).
   2. Předchozí léčba selektivními degradátory estrogenových receptorů (SERD, např. fulvestrant) nebo inhibitory histondeacetylázy (HDAC, např. entinostat, chidamid).
   3. Známá alergie na SERD, entinostat nebo jiné léky se strukturou benzamidu (jako je tyaprid, remopril, klopraprid atd.).
   4. Těhotné nebo kojící ženy.
   5. Kombinace s jinými maligními nádory, pokud nebyla provedena radikální léčba a neexistuje důkaz o recidivě nebo metastázích;
   6. Klinicky významné výpotky vyžadující drenáž (např. perikardiální, pleurální nebo ascites s příznaky).
   7. Významná klinická gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo absorpci perorálních léků (např. dysfagie, chronický průjem, střevní obstrukce).
   8. Závažná infekční onemocnění, nekontrolovaná nebo závažná kardiovaskulární onemocnění nebo jiné abnormality do 14 dnů před zařazením, které vyšetřovatelé považovali za možné ovlivnění bezpečnosti a compliance subjektů a nevhodné pro účast v této klinické studii.
   9. Účastnice považované vyšetřovateli za nevhodné pro endokrinní terapii.