Une étude de l'Entinostat en association avec le Fulvestrant pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Participantes de sexe féminin âgées de ≥18 et ≤75 ans.
3. Statut de performance selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

4. Espérance de vie ≥3 mois.

5. Les participantes doivent avoir un diagnostic histopathologique et moléculaire de cancer du sein HR-positif et HER2-négatif (basé sur le rapport le plus récent), défini par la présence des critères suivants :

1. La positivité des récepteurs hormonaux est définie par la présence de récepteurs aux œstrogènes (ER), où un seuil de ≥10 % de cellules avec coloration positive est considéré comme indicateur de positivité. Le statut des récepteurs à la progestérone (PR) peut être négatif ou positif, avec le même critère de ≥10 % de cellules avec coloration positive appliqué pour déterminer la positivité des récepteurs.
2. La négativité de HER-2 indique que l'évaluation immunohistochimique de l'échantillon pathologique donne un résultat classé comme 0 ou 1+. Alternativement, un résultat classé comme 2+ peut également être considéré comme HER-2 négatif s'il est corroboré par des résultats négatifs des tests ISH ou FISH.

6. Les participantes doivent avoir reçu un traitement par endocrinothérapie + inhibiteur de CDK4/6 et répondre à l'une des conditions suivantes, à savoir une résistance endocrinienne :

a) Une progression à l'imagerie survient pendant l'endocrinothérapie adjuvante/néoadjuvante ; ou b) Une récidive/métastase dans les ≤12 mois après la fin de l'endocrinothérapie adjuvante ; ou c) Une progression de la maladie est survenue après une endocrinothérapie de première ligne au stade avancé (RECIST v1.1).

7. Les antécédents de chimiothérapie des participantes doivent répondre aux critères suivants :

1. Pour les maladies métastatiques, avoir reçu ≤1 ligne de chimiothérapie (y compris les conjugués anticorps-médicament) dans le passé ;
2. La période entre la fin de la dernière administration de chimiothérapie et la date de randomisation est ≥4 semaines ;

3. Si une progression de la maladie survient dans les ≤12 mois après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, ce schéma est considéré comme une chimiothérapie de première ligne au stade métastatique.

   8. Une semaine (7 jours) avant le début de l'administration de l'étude, la participante doit avoir une fonction organique adéquate, comme défini ci-dessous : Hématologie : Hémoglobine (HgB) ≥80 g/L, numération plaquettaire ≥50×10⁹ /L, numération absolue des neutrophiles ≥1,0×10⁹ /L.

   Note : Avant ces tests de laboratoire, aucune transfusion de plaquettes n'est autorisée dans les 3 jours, aucune transfusion de globules rouges n'est autorisée dans les 14 jours, et aucun facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF pégylé et érythropoïétine dans les 14 jours) n'est autorisé dans les 7 jours.

   Fonction rénale : Créatinine sérique (Cre) ≤1,5× limite supérieure de la normale (LSN), ou débit de filtration glomérulaire (DFGe) ≥60 mL/min/1,73m².

   Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤1,5×LSN ; Si un syndrome de Gilbert est présent, la bilirubine totale est ≤3 mg/dL. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3×LSN ; S'il y a des métastases hépatiques, l'ALT et l'AST doivent être ≤5×LSN. Phosphatase alcaline (ALP) ≤2,5×LSN ; S'il y a des métastases osseuses, elle doit être ≤5×LSN.

   9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % par échocardiogramme et intervalle QTc ≤480 ms.

   10. Les participantes en préménopause ou en périménopause qui consentent à l'utilisation d'agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (LHRH) concomitants sont éligibles à l'inclusion. Les participantes répondant à l'un des critères suivants peuvent être classées comme étant ménopausées ; celles ne répondant pas à ces critères seront considérées comme étant en période préménopausique ou périménopausique :

   1) - Antécédent d'ovariectomie bilatérale ; 2) - Âge ≥ 60 ans ; 3) - Âge < 60 ans, avec une aménorrhée naturelle durable ≥ 12 mois, pendant laquelle aucune chimiothérapie, tamoxifène, torémifène ou castration ovarienne n'a été administrée. De plus, les taux sanguins d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol (E2) doivent se situer dans la fourchette postménopausique (telle que déterminée en conjonction avec la plage de référence établie par le centre de recherche) ; 11. Les participantes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (par exemple, préservatifs spermicides, diaphragme vaginal, contraceptifs oraux/injectables) ou pratiquer l'abstinence pendant et pendant 3 mois après le traitement.

   Critères d'exclusion :

   1. Présence actuelle ou antérieure de métastases du système nerveux central (SNC) ou de maladie leptoméningée (LMD).
   2. Traitement antérieur par dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD, par exemple, fulvestrant) ou inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC, par exemple, entinostat, chidamide).
   3. Allergie connue aux SERD, à l'entinosat ou à d'autres médicaments ayant une structure de benzamide (tels que tiapride, remoxipride, clébopride, etc.).
   4. Femmes enceintes ou allaitantes.
   5. Association avec d'autres tumeurs malignes, sauf si un traitement radical a été réalisé et qu'il n'y a aucune preuve de récidive ou de métastase ;
   6. Épanchements cliniquement significatifs nécessitant un drainage (par exemple, péricardique, pleural ou ascite symptomatique).
   7. Dysfonctionnement gastro-intestinal cliniquement significatif pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption des médicaments oraux (par exemple, dysphagie, diarrhée chronique, obstruction intestinale).
   8. Maladies infectieuses graves, maladies cardiovasculaires non contrôlées ou sévères, ou autres anomalies dans les 14 jours avant l'inclusion que les investigateurs considèrent comme pouvant affecter la sécurité et l'observance des sujets et ne sont pas adaptées à la participation à cet essai clinique.
   9. Participantes jugées par les investigateurs comme inadaptées à l'endocrinothérapie.