Uno studio sull'Entinostat in combinazione con il Fulvestrant per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Criteri di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Partecipanti di sesso femminile di età ≥18 e ≤75 anni.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

4. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

5. I partecipanti devono avere una diagnosi istopatologica e molecolare-patologica di carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo (basato sul referto più recente), definito dalla presenza dei seguenti criteri:

1. La positività del recettore ormonale è definita dalla presenza di recettori estrogenici (ER), dove una soglia di ≥10% di cellule con colorazione positiva è considerata indicativa di positività. Lo stato dei recettori del progesterone (PR) può essere negativo o positivo, con lo stesso criterio di ≥10% di cellule con colorazione positiva applicato per determinare la positività del recettore.
2. La negatività di HER-2 indica che la valutazione immunoistochimica del campione patologico produce un risultato classificato come 0 o 1+. In alternativa, un risultato classificato come 2+ può essere considerato HER-2 negativo se corroborato da risultati negativi del test ISH o FISH.

6. I partecipanti devono aver ricevuto trattamento con endocrino + inibitore CDK4/6 e soddisfare una delle seguenti condizioni, ovvero resistenza endocrina:

a) Progressione documentata con imaging durante la terapia endocrina adiuvante/neoadiuvante; o b) Recidiva/metastasi entro ≤12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante; o c) Progressione della malattia dopo terapia endocrina di prima linea in stadio avanzato (RECIST v1.1).

7. La storia di chemioterapia precedente dei partecipanti deve soddisfare:

1. Per malattie metastatiche, aver ricevuto ≤1 linea di chemioterapia (inclusi coniugati anticorpo-farmaco) in passato;
2. Il periodo dalla fine dell'ultima somministrazione di chemioterapia alla data di randomizzazione è ≥4 settimane;

3. Se la progressione della malattia si verifica entro ≤12 mesi dalla fine della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, questo regime è considerato come chemioterapia di prima linea nello stadio metastatico.

   8. Una settimana (7 giorni) prima dell'inizio della somministrazione dello studio, il partecipante deve avere una funzione d'organo adeguata, come definito di seguito: Ematologia: Emoglobina (HgB) ≥80 g/L, conta piastrinica ≥50×10⁹/L, conta assoluta dei neutrofili ≥1.0×10⁹/L.

   Nota: Prima di questi test di laboratorio, non è consentita trasfusione di piastrine entro 3 giorni, trasfusione di globuli rossi entro 14 giorni, e fattore di crescita ematopoietico (G-CSF pegilato ed eritropoietina entro 14 giorni) entro 7 giorni.

   Funzione renale: Creatinina sierica (Cre) ≤1.5× limite superiore normale (ULN), o tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥60 mL/min/1.73m².

   Funzione epatica: Bilirubina totale ≤1.5×ULN; Se è presente la sindrome di Gilbert, la bilirubina totale è ≤3 mg/dL. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN; Se è presente metastasi epatica, sia ALT che AST devono essere ≤5×ULN. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤2.5×ULN; Se è presente metastasi ossea, deve essere ≤5×ULN.

   9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% all'ecocardiogramma e intervallo QTc ≤480 ms.

   10. Partecipanti di sesso femminile in stadio premenopausale o perimenopausale che acconsentono all'uso concomitante di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) sono eleggibili per l'arruolamento. I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri possono essere classificati come in menopausa; quelli che non soddisfano questi criteri saranno considerati in periodo premenopausale o perimenopausale:

   1) - Una storia di ovariectomia bilaterale; 2) - Età ≥60 anni; 3) - Età <60 anni, con amenorrea naturale persistente ≥12 mesi, durante la quale non sono stati somministrati chemioterapia, tamoxifene, torremifene o castrazione ovarica. Inoltre, i livelli ematici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo (E2) devono rientrare nell'intervallo postmenopausale (come determinato in congiunzione con l'intervallo di riferimento stabilito dal centro di ricerca); 11. I partecipanti in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace (ad esempio, preservativi spermicidi, diaframma vaginale, contraccettivi orali/iniettabili) o praticare l'astinenza durante e per 3 mesi dopo il trattamento.

   Criteri di esclusione:

   1. Presenza attuale o pregressa di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia leptomeningea (LMD).
   2. Trattamento precedente con Degradatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERD, ad esempio fulvestrant) o inibitori dell'Istone Deacetilasi (HDAC, ad esempio entinostat, chidamide).
   3. Nota allergia a SERD, entinostat o altri farmaci con struttura benzammidica (come tiapride, remoxipride, clebopride, ecc.).
   4. Donne in gravidanza o allattamento.
   5. Combinazione con altri tumori maligni, a meno che non sia stato effettuato un trattamento radicale e non vi sia evidenza di recidiva o metastasi;
   6. Versamenti clinicamente significativi che richiedono drenaggio (ad esempio, pericardico, pleurico o ascite sintomatica).
   7. Disfunzione gastrointestinale clinicamente significativa che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco orale (ad esempio, disfagia, diarrea cronica, ostruzione intestinale).
   8. Malattie infettive gravi, malattie cardiovascolari non controllate o gravi, o altre anomalie entro 14 giorni prima dell'arruolamento che gli investigatori hanno considerato potrebbero influenzare la sicurezza e l'adesione dei soggetti e non erano idonee per partecipare a questo studio clinico.
   9. Partecipanti considerati dagli investigatori non idonei per la terapia endocrina.