Een onderzoek naar Entinostat in combinatie met Fulvestrant voor de behandeling van lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier.
2. Vrouwelijke deelnemers van 18 jaar en ouder en ≤75 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.

4. Levensverwachting ≥3 maanden.

5. Deelnemers moeten histopathologisch en moleculair pathologisch gediagnosticeerde HR-positieve en HER2-negatieve borstkanker hebben (gebaseerd op het meest recente rapport), gedefinieerd als aanwezigheid van de volgende criteria:

1. Hormoonreceptorpositiviteit wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van oestrogeenreceptoren (ER), waarbij een drempel van ≥10% positief gekleurde cellen als indicatief voor positiviteit wordt beschouwd. De status van progesteronreceptoren (PR) kan negatief of positief zijn, met hetzelfde criterium van ≥10% positief gekleurde cellen om receptorpositiviteit te bepalen.
2. HER-2-negativiteit geeft aan dat de immunohistochemische beoordeling van het pathologische preparaat een resultaat oplevert dat geclassificeerd is als 0 of 1+. Een resultaat geclassificeerd als 2+ kan ook als HER-2 negatief worden beschouwd als dit wordt bevestigd door negatieve bevindingen van ISH- of FISH-testen.

6. Deelnemers moeten endocriene + CDK4/6-remmerbehandeling hebben ontvangen en voldoen aan een van de volgende voorwaarden, namelijk endocriene resistentie:

a) Beeldvormingsprogressie treedt op tijdens adjuvante/neoadjuvante endocriene therapie; of b) Recidief/metastase binnen ≤12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie; of c) Ziekteprogressie trad op na eerstelijns endocriene therapie in het gevorderde stadium (RECIST v1.1).

7. Eerdere chemotherapiegeschiedenis van de deelnemers moet voldoen aan:

1. Voor gemetastaseerde ziekten, in het verleden ≤1 lijn chemotherapie (inclusief antilichaam-geneesmiddelconjugaten) hebben ontvangen;
2. De periode vanaf het einde van de laatste chemotherapietoediening tot de randomisatiedatum is ≥4 weken;

3. Als ziekteprogressie optreedt binnen ≤12 maanden na het einde van neoadjuvante of adjuvante chemotherapie, wordt dit regime beschouwd als eerstelijns chemotherapie in het metastasestadium.

   8. Eén week (7 dagen) voor aanvang van de studiebehandeling moet de deelnemer adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd: Hematologie: Hemoglobine (HgB) ≥80 g/L, bloedplaatjesaantal ≥50×109/L, absoluut neutrofielenaantal ≥1,0×109/L.

   Opmerking: Voor deze laboratoriumtests is bloedplaatjestransfusie niet toegestaan binnen 3 dagen, rodebloedceltransfusie niet toegestaan binnen 14 dagen, en hematopoëtische groeifactor (gepegyleerd G-CSF en erytropoëtine binnen 14 dagen) niet toegestaan binnen 7 dagen.

   Nierfunctie: Serumcreatinine (Cre) ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN), of glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m².

   Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; Bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert is het totaal bilirubine ≤3 mg/dL. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3×ULN; Bij levermetastasen moeten zowel ALT als AST ≤5×ULN zijn. Alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN; Bij botmetastasen moet dit ≤5×ULN zijn.

   9. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% door echocardiogram en QTc-interval ≤480 ms.

   10. Vrouwelijke deelnemers in de premenopauzale of perimenopauzale stadia die instemmen met het gebruik van concomitante luteïniserend hormoon-vrijmakend hormoon (LHRH) agonisten komen in aanmerking voor inclusie. Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen worden geclassificeerd als in de menopauze; degenen die niet aan deze criteria voldoen, worden beschouwd als in de premenopauzale of perimenopauzale periode:

   1) - Een voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie; 2) - Leeftijd ≥60 jaar; 3) - Leeftijd <60 jaar, met natuurlijke amenorroe gedurende ≥12 maanden, waarbij geen chemotherapie, tamoxifen, toremifeen of ovariële castratie werd toegediend. Bovendien moeten bloedspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol (E2) binnen het postmenopauzale bereik vallen (zoals bepaald in samenhang met het referentiebereik vastgesteld door het onderzoekscentrum); 11. Deelnemers met kinderwens moeten effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. spermicide condooms, vaginaal diafragma, orale/injecteerbare anticonceptiva) of onthouding beoefenen tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.

   Exclusiecriteria:

   1. Aanwezigheid van huidige of eerdere centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen of leptomeningeale ziekte (LMD).
   2. Eerdere behandeling met Selective Estrogen Receptor Degraders (SERD, bijv. fulvestrant) of Histone Deacetylase (HDAC) remmers (bijv. entinostat, chidamide).
   3. Bekende allergie voor SERD, entinostat of andere geneesmiddelen met een benzamide-structuur (zoals tyapride, remopilib, cloprapride, etc.).
   4. Zwangere of zogende vrouwen.
   5. Gecombineerd met andere kwaadaardige tumoren, tenzij radicale behandeling is uitgevoerd en er geen bewijs van recidief of metastase is;
   6. Klinisch significante effusies die drainage vereisen (bijv. pericardiale, pleurale of ascites met symptomen).
   7. Significante klinische gastro-intestinale dysfunctie die orale medicatie-inname, transport of absorptie kan beïnvloeden (bijv. slikstoornissen, chronische diarree, darmobstructie).
   8. Ernstige infectieziekten, ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire aandoeningen, of andere afwijkingen binnen 14 dagen vóór inclusie waarvan de onderzoekers van oordeel waren dat deze de veiligheid en therapietrouw van de proefpersonen zouden kunnen beïnvloeden en niet geschikt waren voor deelname aan deze klinische studie.
   9. Deelnemers die door onderzoekers als ongeschikt voor endocriene therapie worden beschouwd.