Badanie entynostatu w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda.
2. Uczestniczki płci żeńskiej w wieku ≥18 i ≤75 lat.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

4. Oczekiwana długość życia ≥3 miesięcy.

5. Uczestniczki muszą mieć histopatologicznie i molekularnie potwierdzonego raka piersi HR-dodatniego i HER2-ujemnego (na podstawie najnowszego raportu), zdefiniowanego według następujących kryteriów:

1. Dodatniość receptorów hormonalnych jest definiowana przez obecność receptorów estrogenowych (ER), gdzie próg ≥10% komórek z dodatnim barwieniem uważa się za wskaźnik dodatniości. Status receptorów progesteronowych (PR) może być ujemny lub dodatni, z zastosowaniem tego samego kryterium ≥10% komórek z dodatnim barwieniem do określenia dodatniości receptorów.
2. HER-2 ujemny oznacza, że immunohistochemiczna ocena próbki patologicznej daje wynik sklasyfikowany jako 0 lub 1+. Alternatywnie, wynik sklasyfikowany jako 2+ może również zostać uznany za HER-2 ujemny, jeśli potwierdzony ujemnymi wynikami testów ISH lub FISH.

6. Uczestniczki muszą otrzymywać leczenie endokrynne + inhibitorem CDK4/6 i spełniać którekolwiek z następujących warunków, czyli oporność endokrynną:

a) Postęp w obrazowaniu występuje podczas terapii endokrynnej adiuwantowej/neoadiuwantowej; lub b) Nawrót/przerzuty w ciągu ≤12 miesięcy po zakończeniu terapii endokrynnej adiuwantowej; lub c) Postęp choroby wystąpił po terapii endokrynnej pierwszego rzutu w stadium zaawansowanym (RECIST v1.1).

7. Wcześniejsza historia chemioterapii uczestniczek musi spełniać:

1. W przypadku chorób przerzutowych, otrzymanie w przeszłości ≤1 linii chemioterapii (w tym koniugatów przeciwciał z lekami);
2. Okres od zakończenia ostatniej chemioterapii do daty randomizacji wynosi ≥4 tygodnie;

3. Jeśli postęp choroby występuje w ciągu ≤12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej, ten schemat jest uważany za chemioterapię pierwszego rzutu w stadium przerzutowym.

   8. Jeden tydzień (7 dni) przed rozpoczęciem podawania badania uczestniczka musi mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną poniżej: Hematologia: Hemoglobina (HgB) ≥80 g/L, liczba płytek krwi ≥50×10^9/L, bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0×10^9/L.

   Uwaga: Przed tymi testami laboratoryjnymi, transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 3 dni, transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 14 dni, a czynniki wzrostu hematopoezy (pegylowany G-CSF i erytropoetyna w ciągu 14 dni) nie są dozwolone w ciągu 7 dni.

   Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cre) ≤1,5× górna granica normy (ULN) lub współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m².

   Funkcja wątroby: Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN; Jeśli występuje zespół Gilberta, całkowita bilirubina wynosi ≤3 mg/dL. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×ULN; Jeśli występują przerzuty do wątroby, zarówno ALT jak i AST powinny wynosić ≤5×ULN. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5×ULN; Jeśli występują przerzuty do kości, powinna wynosić ≤5×ULN.

   9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym i odstęp QTc ≤480 ms.

   10. Uczestniczki w wieku przedmenopauzalnym lub perimenopauzalnym, które wyrażają zgodę na stosowanie agonistów hormonu uwalniającego luteinizację (LHRH) są kwalifikowane do rejestracji. Uczestniczki spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów mogą być sklasyfikowane jako osiągające menopauzę; te, które nie spełniają tych kryteriów, będą uważane za będące w okresie przedmenopauzalnym lub perimenopauzalnym:

   1) - Wywiad obustronnej owariektomii; 2) - Wiek ≥60 lat; 3) - Wiek <60 lat, z naturalnym brakiem miesiączki trwającym ≥12 miesięcy, podczas którego nie podawano chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub kastracji jajników. Dodatkowo, poziomy hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu (E2) we krwi muszą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (określonym w połączeniu z zakresem referencyjnym ustalonym przez ośrodek badawczy); 11. Uczestniczki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję (np. prezerwatywy spermicydowe, przepona dopochwowa, doustne/iniekcyjne środki antykoncepcyjne) lub praktykować abstynencję podczas leczenia i przez 3 miesiące po leczeniu.

   Kryteria wykluczenia:

   1. Obecność aktualnych lub wcześniejszych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroby opon miękkich (LMD).
   2. Wcześniejsze leczenie selektywnymi degraderami receptora estrogenowego (SERD, np. fulvestrant) lub inhibitorami deacetylazy histonowej (HDAC, np. entynostat, chidamid).
   3. Znana alergia na SERD, entynostat lub inne leki o strukturze benzamidowej (takie jak tjapryd, remopryb, kloprapryd itp.).
   4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   5. Współwystępowanie innych nowotworów złośliwych, chyba że przeprowadzono radykalne leczenie i nie ma dowodów na nawrót lub przerzuty;
   6. Klinicznie istotne wysięki wymagające drenażu (np. osierdziowy, opłucnowy lub wodobrzusze z objawami).
   7. Znaczna kliniczna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków doustnych (np. dysfagia, przewlekła biegunka, niedrożność jelit).
   8. Ciężkie choroby zakaźne, niekontrolowane lub ciężkie choroby sercowo-naczyniowe lub inne nieprawidłowości w ciągu 14 dni przed rejestracją, które zdaniem badaczy mogą wpływać na bezpieczeństwo i zgodność uczestników i nie były odpowiednie do udziału w tym badaniu klinicznym.
   9. Uczestniczki uznane przez badaczy za nieodpowiednie do terapii endokrynnej.